張麗霞 陳浩波 胡慧娟 王美霞

卵巢早衰是指女性在40 歲之前因各種因素導(dǎo)致女性卵巢功能衰退，出現(xiàn)閉經(jīng)、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）＞40IU/L 和雌激素水平下降，并伴有不同程度的圍絕經(jīng)期癥狀，不及時(shí)診治可能會(huì)引起泌尿生殖道萎縮、低骨量及骨質(zhì)疏松等[1]，并影響患者身心健康。卵巢早衰有逐年增長并年輕化的趨勢(shì)，這可能與不良的心理精神因素、環(huán)境因素及生活狀態(tài)等有關(guān)。卵巢早衰主要以激素替代治療（hormone replacement therapy，HRT）為主，包括單純雌激素治療、雌孕激素序貫治療、陰道局部雌激素用藥等[2]。長期使用激素的安全性以及并發(fā)癥仍在研究和探討中[3]。中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)卵巢功能、延緩衰老等方面均具有明顯的優(yōu)勢(shì)[4]。本研究依據(jù)中醫(yī)“整體觀”“辨證論治”等基礎(chǔ)理論，探討中藥周期療法聯(lián)合中醫(yī)情志療法對(duì)腎虛肝郁型卵巢早衰的影響，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2017 年8 月—2020 年2 月于浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院就診，辨證診斷為腎虛肝郁型的卵巢早衰患者，共120 例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組、中藥組、西藥組，每組40 例。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核[倫研批快（2017-05）號(hào)]。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《中華婦產(chǎn)科學(xué)（第二版）》[5]和《卵巢早衰的臨床表現(xiàn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]中關(guān)于“卵巢早衰”的內(nèi)容，擬定標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）年齡18～40歲；（2）既往月經(jīng)規(guī)律來潮，出現(xiàn)4 個(gè)月及以上的停經(jīng)；（3）2 次及以上的基礎(chǔ)血清性激素提示FSH＞40IU/L，雌二醇（estradiol，E2）＜73.2pmol/L（1pg/mL=3.67pmol/L）（不同的月經(jīng)周期）。中醫(yī)診斷參考《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》[7]和《中醫(yī)婦科學(xué)》[8]中“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”等內(nèi)容辨證屬于“腎虛肝郁型”，主要癥狀：40 歲前出現(xiàn)月經(jīng)錯(cuò)后甚至停閉，經(jīng)量變少，顏色暗或淡。次要癥狀：情緒煩躁易怒；精神抑郁；常感胸悶，喜嘆息；腰膝酸軟；頭暈耳鳴；五心煩熱；潮熱汗出；性欲減退；失眠多夢(mèng)。舌苔、脈象：舌紅苔薄，脈弦細(xì)或尺弱。同時(shí)具備主要癥狀和任意3 項(xiàng)次要癥狀，結(jié)合舌苔脈象診斷即可。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）3 個(gè)月內(nèi)未采用激素藥物治療；（3）患者自愿參加本課題的研究，同意本課題的治療方案，能夠嚴(yán)格按照醫(yī)囑用藥，接受定期隨訪，保證臨床所得資料的完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有心、腦血管病變或精神類疾病或全身性疾病等患者；（2）合并其他內(nèi)分泌疾病者；（3）患者月經(jīng)停閉是因子宮、卵巢損傷或發(fā)育異常、染色體問題等所導(dǎo)致者；（4）對(duì)課題中的藥物過敏者；（5）課題研究期間有生育需求者。

1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn)（1）已參加課題研究，但未按照研究要求治療，因此無法完成治療前后對(duì)照觀察者；（2）自動(dòng)要求退出課題研究者。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 中藥組 根據(jù)患者病情、B 超檢查結(jié)果，結(jié)合月經(jīng)周期治療。（1）經(jīng)期（自擬補(bǔ)腎疏肝活血湯）：當(dāng)歸9g，熟地黃、赤芍、川芎、香附各10g，益母草30g等（行經(jīng)第一天開始口服，經(jīng)凈停服）；（2）若B 超檢查示雙層子宮內(nèi)膜厚度≤5mm，雙側(cè)卵巢均無1cm以上的發(fā)育卵泡，按經(jīng)后期治療（自擬補(bǔ)腎疏肝養(yǎng)血湯）阿膠（烊化）10g、紫河車（吞服）3g，萸肉、香附各9g，熟地、續(xù)斷、杜仲、鹿角霜、牛膝各10g，菟絲子、女貞子、山藥、炒白芍、牡蠣各15g，淮小麥30g 等（月經(jīng)干凈第一天開始服用，至出現(xiàn)錦絲帶下后停服；（3）若B 超檢查示雙層子宮內(nèi)膜厚度＞5mm，見發(fā)育或者成熟卵泡者按經(jīng)間期治療（自擬補(bǔ)腎疏肝調(diào)沖方）：萸肉、香附各9g，熟地、赤芍、鹿角霜各10g，炒白芍、菟絲子、女貞子、山藥、牡蠣、牛膝、續(xù)斷、杜仲、丹參、淫羊藿各15g 等（出現(xiàn)錦絲狀帶下后開始服用，結(jié)合B 超提示排卵后停服）。（4）若B 超檢查結(jié)果示雙層子宮內(nèi)膜厚度＞5mm，已排卵或雙側(cè)卵巢均無1cm 以上的發(fā)育卵泡，按經(jīng)前期治療（補(bǔ)腎疏肝固沖湯）：熟地、鹿角霜各10g，巴戟天12g，炒白芍、菟絲子、女貞子、山藥、牡蠣、牛膝、續(xù)斷、杜仲、丹參、赤芍各15g，肉桂3g，萸肉、香附9g（服用至月經(jīng)來潮）。研究所用的中草藥均由我院中藥房采購提供，1 天1 劑，水煎服，早晚溫服。

2.1.2 治療組 中藥配合中醫(yī)情志療法同時(shí)治療。中藥的治療方案同中藥組，中醫(yī)情志療法如下：（1）釋疑法：在就診的第1 個(gè)月，與患者一對(duì)一交談，1 周3 次，每次30min，通過交流建立信任，尋找患者致病的情志因素，并詳細(xì)地向患者解說卵巢早衰，讓患者充分認(rèn)識(shí)疾病，知曉診治方案以及可能出現(xiàn)的情況，緩解或消除患者緊張、焦慮、不安等心情。（2）情志疏導(dǎo)療法：在就診第2 個(gè)月后，反復(fù)實(shí)施情志疏導(dǎo)療法，通過溝通、觀看影視作品，欣賞音樂等，引導(dǎo)患者發(fā)泄不良情緒，來消除其致病的情志原因。如可以引導(dǎo)急躁的患者觀看悲劇，通過哭泣來發(fā)泄情志過極產(chǎn)生的郁結(jié)之氣；讓悲觀的患者觀看喜劇或分享生活中有趣并有意義的事情，樹立新的人生目標(biāo)。每周2 次，每次120～180min。（3）精神攝養(yǎng)法：在患者情緒宣泄后，將情志疏導(dǎo)療法與精神攝養(yǎng)法相結(jié)合，讓患者學(xué)會(huì)宣泄不良情緒，每周組織患者進(jìn)行五禽戲、八段錦或爬山等運(yùn)動(dòng)1 次，觀看勵(lì)志電影、聽舒適歡快的音樂1～2 次，做到心情愉悅，飲食合理，睡眠充足，生活充實(shí)、規(guī)律。

2.1.3 西藥組 西藥組患者予補(bǔ)佳樂片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，規(guī)格：1mg，批號(hào)377A）聯(lián)合地屈孕酮片[Abbott Biologicals B.V.（荷蘭），規(guī)格10mg，批號(hào)355073]治療。方法：月經(jīng)第5 天開始于每晚餐后2h 連續(xù)服用補(bǔ)佳樂片，共21 天，每天1 片；地屈孕酮片在服用補(bǔ)佳樂的第12 天開始一起服用，每天2 次（早餐后2h、晚餐后2h），每次1 片，共10天。停藥后若出現(xiàn)撤退性出血，于撤退性出血的第5天開始上述方案；停藥后若沒有出現(xiàn)撤退性出血，排除妊娠，于停藥后第7 天開始上述方案；若B 超顯示雙層子宮內(nèi)膜≤5mm，即按上述方案治療；若雙層子宮內(nèi)膜＞5mm，予以地屈孕酮片轉(zhuǎn)化內(nèi)膜催月經(jīng)治療，按照有無月經(jīng)來潮選擇上述方案治療。三組患者均治療6 個(gè)月，隨訪2 個(gè)月。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 臨床指標(biāo)（1）中醫(yī)證候積分：觀察三組治療前及治療6 個(gè)月后中醫(yī)證候積分變化情況。中醫(yī)證候積分參照2002 版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]及《中醫(yī)婦科常見病診療指南》[9]制定評(píng)分表，分別在首診當(dāng)日和治療完成后第1 周內(nèi)填寫，并觀察其變化。主癥：月經(jīng)周期按周期時(shí)長＜3 個(gè)月、3 個(gè)月～＜1 年、1～2 年分別計(jì)為0 分、3 分、6 分；次癥：腰膝酸軟、煩躁易怒、精神抑郁、胸悶嘆息、烘熱汗出、五心煩熱、性欲減退、失眠多夢(mèng)、頭暈耳鳴等按無癥狀、輕度、中度、重度分別計(jì)為0、1、2、3 分；舌、脈不計(jì)分。（2）理化指標(biāo)：觀察三組患者治療前及治療6 個(gè)月后FSH、E2 情況（月經(jīng)來潮第2～5 天為準(zhǔn)，若月經(jīng)閉經(jīng)者結(jié)合B 超）。（3）安全性指標(biāo)：血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、心電圖、子宮及附件B 超、乳腺B超、婦科檢查等（觀察并記錄患者首診、治療6 個(gè)月、隨訪2 個(gè)月時(shí)的情況，B 超檢查根據(jù)患者病情需求不定期檢查）。（4）觀察有無出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血、藥物過敏等事件。若出現(xiàn)不良事件，即終止并退出研究。

2.2.2 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考國家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司卵巢早衰中醫(yī)診療方案（試行2012 版）標(biāo)準(zhǔn)及臨床工作制定標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）痊愈：中醫(yī)證候積分下降比例≥95%，課題研究期間月經(jīng)規(guī)律，腰膝酸軟、煩躁易怒、情志抑郁等癥狀改善或消失，且FSH 和E2值正常。（2）顯效：70%≤中醫(yī)證候積分下降比例＜95%；課題研究期間月經(jīng)來潮不少于1 次，腰膝酸軟，精神緊張抑郁；情緒煩躁易怒等癥狀較前有所緩解，且FSH＜40IU/L。（3）有效：30%≤中醫(yī)證候積分下降比例＜70%。課題研究期間月經(jīng)來潮1 次，月經(jīng)量偏少，臨床癥狀、體征較前緩解，F(xiàn)SH＞40IU/L但較治療前下降15%以上。（4）無效：中醫(yī)證候積分下降比例＜30%，或月經(jīng)未來潮，或臨床癥狀無明顯改善，F(xiàn)SH＞40IU/L 但較治療前下降不足15%以上?？傆行?（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示；三組間比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用百分?jǐn)?shù)（%）表示；組內(nèi)比較釆用配對(duì)檢驗(yàn)，差值服從正態(tài)分布采用配對(duì)t 檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 三組患者一般資料比較 三組患者研究治療過程中，無剔除和脫落病例，總共完成120 例。中藥組40 例，年齡26～39（34.58±3.49）歲，病程7～19（11.08±3.39）個(gè)月；西藥組40 例，年齡27～39（33.95±3.78）歲，病程7～19（10.88±2.53）個(gè)月；治療組40 例，年齡25～39（33.80±3.68）歲，病程7～19（10.84±2.63）個(gè)月；三組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

3.2 三組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 三組患者治療后中醫(yī)癥狀積分較治療前均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。三組患者治療后組間比較，中藥組明顯優(yōu)于西藥組，治療組優(yōu)于中藥組和西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 三組腎虛肝郁型卵巢早衰患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，）

表1 三組腎虛肝郁型卵巢早衰患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，）

注：中藥組予中藥周期療法；西藥組予補(bǔ)佳樂片聯(lián)合地屈孕酮片序貫治療；治療組予中藥周期療法配合中醫(yī)情志療法；與本組治療前比較，aP＜0.05；與西藥組治療后比較，bP＜0.05；與中藥組治療后比較，cP＜0.05

3.3 三組患者治療前后血清E2、FSH 水平比較 與治療前比較，西藥組患者治療后E2 水平升高，F(xiàn)SH水平下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組及中藥組患者治療后FSH 較治療前稍下降，E2 稍上升，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。西藥組患者在改善血激素水平方面優(yōu)于中藥組及治療組（P＜0.05）。見表2。

表2 三組腎虛肝郁型卵巢早衰患者治療前后血清E2、FSH水平比較（）

表2 三組腎虛肝郁型卵巢早衰患者治療前后血清E2、FSH水平比較（）

注：中藥組予中藥周期療法；西藥組予補(bǔ)佳樂片聯(lián)合地屈孕酮片序貫治療；治療組予中藥周期療法配合中醫(yī)情志療法；與本組治療前比較，aP＜0.05；與中藥組治療后比較，bP＜0.05；與治療組治療后比較，cP＜0.05

3.4 三組患者臨床療效比較 治療組患者總有效率72.5%，治愈2 例，顯效7 例，有效20 例，無效11 例；中藥組患者總有效率67.5%，西藥組患者為75.0%。三組總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 三組腎虛肝郁型卵巢早衰患者臨床療效比較

3.5 三組患者不良反應(yīng)比較 在課題研究中，三組患者均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，安全性指標(biāo)結(jié)果均在正常范圍內(nèi)。

4 討論

激素替代治療卵巢早衰的臨床療效確切，但長期使用激素治療可能會(huì)使乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等不良事件發(fā)生比例增加，停藥后圍絕經(jīng)期癥狀復(fù)發(fā)[10]。并且部分患者對(duì)于使用激素治療有心理排斥，需要臨床醫(yī)師反復(fù)溝通解釋。

卵巢早衰根據(jù)臨床癥狀，屬中醫(yī)“月經(jīng)后期”“經(jīng)水早斷”“血枯經(jīng)閉”等范疇。現(xiàn)代多數(shù)醫(yī)家認(rèn)識(shí)到卵巢早衰的發(fā)病病機(jī)復(fù)雜，是由多種病因?qū)е碌模渲幸阅I虛為本，與心肝脾等密切相關(guān)，痰濕和瘀血是其重要的致病因素[11]?！敖?jīng)水早斷，似乎腎水衰涸”，《傅青主女科》中指出腎和月經(jīng)來潮密切相關(guān)，腎水不足會(huì)導(dǎo)致經(jīng)水早斷。卵巢早衰又有導(dǎo)致抑郁和焦慮比例增加的風(fēng)險(xiǎn)[12]。故腎虛肝郁型卵巢早衰是臨床常見證型之一。

胞宮定期藏瀉，產(chǎn)生月經(jīng)。月經(jīng)按期來潮與“腎—癸—沖任—胞宮”生殖軸密切相關(guān)。中藥周期療法是結(jié)合月經(jīng)周期的生理變化來分期用藥，以恢復(fù)生殖軸功能的一種治療方法。月經(jīng)后血?？仗?，陰精不足；經(jīng)間期陰精充實(shí)，陰氣漸長，重陰轉(zhuǎn)陽，出現(xiàn)氤氳之時(shí)；經(jīng)前期陽氣逐步旺盛，陽中有陰，子宮、胞脈氣血充盈；而行經(jīng)期陽長至重，推動(dòng)經(jīng)血下行，重陽轉(zhuǎn)陰[8]。中醫(yī)情志療法源自《黃帝內(nèi)經(jīng)》，是運(yùn)用五行的生克關(guān)系制定的心理療法，包括以情勝情、釋疑開導(dǎo)、順情從欲等方法。通過溝通、哭泣、勵(lì)志等方式，鼓勵(lì)患者積極地進(jìn)行情志調(diào)攝，增強(qiáng)抗壓能力，保持樂觀向上的生活態(tài)度[13-14]。順應(yīng)女性月經(jīng)周期變化及中醫(yī)“心身合一”的整體觀念，故本次研究采用中藥周期療法結(jié)合中醫(yī)情志療法治療。月經(jīng)期以疏肝理氣、活血養(yǎng)血為法，予四物湯加減，四物養(yǎng)血活血，香附、益母草理氣活血化瘀。非經(jīng)期運(yùn)用韓百靈教授的百靈育陰湯加減，原方由熟地黃、炒白芍、萸肉、山藥、續(xù)斷、阿膠、杜仲、懷牛膝、海螵蛸、龜甲、牡蠣等組成，主治肝腎虧虛、精血不足之證。方中熟地、萸肉、山藥取腎氣丸的三補(bǔ)之意，續(xù)斷、桑寄生、牛膝、杜仲補(bǔ)益肝腎，阿膠、海螵蛸、龜甲、牡蠣均是血肉有情之物，可增強(qiáng)補(bǔ)腎養(yǎng)血填精的功效，白芍養(yǎng)血柔肝，全方共奏滋補(bǔ)肝腎、養(yǎng)血調(diào)沖之效。再結(jié)合月經(jīng)的生理周期，在經(jīng)后期加入紫河車、菟絲子、女貞子來增強(qiáng)補(bǔ)肝腎養(yǎng)血的功效，香附疏肝調(diào)經(jīng)，鹿角霜溫腎助陽，促進(jìn)腎陰轉(zhuǎn)化，經(jīng)間期即氤氳之時(shí)，加入丹參、赤芍活血，鹿角霜、淫羊藿溫腎使陽氣內(nèi)動(dòng)而生。經(jīng)前期增加丹參、赤芍、牛膝用量活血養(yǎng)血，引血下行，加入肉桂溫經(jīng)活血。用藥與月經(jīng)周期的生理相符，將補(bǔ)腎疏肝大法貫穿月經(jīng)周期的始末，同時(shí)配合中醫(yī)情志療法治療。通過語言的溝通、健康的生活方式、運(yùn)動(dòng)來改善患者焦慮、抑郁、煩躁等不良情緒，達(dá)到身心愉悅、臟腑功能協(xié)調(diào)的目的。

在本研究中，治療組和西藥組總有效率相似，且能明顯改善臨床癥狀，血清性激素結(jié)果治療前后無差異，說明中藥周期療法結(jié)合中醫(yī)情志療法不是通過降低垂體促性腺激素、升高卵巢雌激素來改善腎虛肝郁型卵巢早衰患者臨床癥狀，其具體作用機(jī)制需進(jìn)一步探究。