郭意男 段天云 何 飛 王 振 葉 楊 舒 磊

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是僅次于冠狀動(dòng)脈疾病及腦血管疾病的第三大常見(jiàn)心血管疾病，其發(fā)病率及死亡率均較高[1]。結(jié)核病是全球十大致死傳染病之一，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康，也是我國(guó)一直以來(lái)重點(diǎn)防治的疾病之一[2]。有研究認(rèn)為，結(jié)核病患者更容易患VTE，且結(jié)核病患者并發(fā)VTE的住院死亡率高達(dá)15%[3-4]，故早期發(fā)現(xiàn)高危患者并進(jìn)行預(yù)防性治療是降低結(jié)核病患者并發(fā)VTE 的關(guān)鍵。本研究通過(guò)探討結(jié)核病患者臨床資料中與并發(fā)VTE 相關(guān)的影響因素，為早期發(fā)現(xiàn)高?；颊卟⑻崆敖o予預(yù)防性治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 參照結(jié)核病[5-6]診斷標(biāo)準(zhǔn)，回顧性收集2016 年1 月1 日—2020 年1 月1 日在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市胸科醫(yī)院至少住院1 天的非手術(shù)結(jié)核病患者11267 例。根據(jù)VTE 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，將確診為結(jié)核合并VTE 患者107 例納入VTE 組，按照VTE 組與對(duì)照組1∶1 的比例，采用隨機(jī)數(shù)字表法從11160 例非VTE 患者中隨機(jī)抽取107 例作為對(duì)照組，排除年齡＜18 周歲、合并獲得性免疫缺陷綜合征患者。研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，審批號(hào)：【2020】快審（187）號(hào)。

1.2 研究方法 采用回顧性病例對(duì)照研究方法，在醫(yī)院信息系統(tǒng)內(nèi)調(diào)取患者基本資料、臨床表現(xiàn)及血液相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)，包括患者性別，年齡，癥狀（咳嗽、咯血、發(fā)熱、胸痛等），體征（下肢水腫等），病史（下肢靜脈曲張、糖尿病、高血壓、冠心病、慢性阻塞性肺病、腎病綜合征、炎癥性腸病、血小板增多癥、呼吸衰竭、心力衰竭、缺血性腦卒中、腦梗死、急性非結(jié)核感染性疾病、既往VTE 病史、腫瘤病史），目前妊娠或產(chǎn)褥狀態(tài)，個(gè)人史（吸煙、飲酒），結(jié)核情況（活動(dòng)情況、結(jié)核部位、利福霉素類(lèi)藥物使用情況），檢驗(yàn)項(xiàng)目[白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、D-二聚體等]。

1.3 部分指標(biāo)定義 活動(dòng)性結(jié)核?。海?）病原學(xué)陽(yáng)性；（2）病原學(xué)陰性+診斷性抗結(jié)核治療有效；（3）利福霉素類(lèi)藥物使用：住院及住院前后3 天有服用過(guò)利福霉素類(lèi)藥物定義為使用利福霉素類(lèi)藥物。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，采用逐步回歸法將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入二元logistic 回歸，用于探究結(jié)核病患者合并VTE 的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素；再采用ROC 曲線(xiàn)描繪多因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的計(jì)量變量，并根據(jù)約登指數(shù)得出截?cái)嘀担浑p側(cè)以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 結(jié)核病患者合并VTE 一般資料及相關(guān)指標(biāo)結(jié)果單因素分析 214 例結(jié)核病患者中男145 例（67.76%）、女69 例（32.24%），年齡（62.21±19.35）歲。單因素分析顯示，年齡、發(fā)熱、氣促、水腫、呼吸衰竭、惡性腫瘤與VTE 的發(fā)生存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 結(jié)核病患者合并VTE 一般資料及相關(guān)指標(biāo)結(jié)果單因素分析

2.2 結(jié)核病患者合并VTE 凝血功能、血常規(guī)指標(biāo)單因素分析 通過(guò)病歷資料回顧，VTE 組中1 例患者由于住院前有過(guò)血常規(guī)檢查但未有具體數(shù)據(jù)記錄在案，非VTE 組中1 例患者住院期間未查凝血功能。通過(guò)單因素分析顯示，PT、APTT、D-二聚體、血紅蛋白與VTE 發(fā)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2-3。

表2 結(jié)核病患者合并VTE 凝血功能指標(biāo)單因素分析（例）

2.3 結(jié)核病患者合并VTE 結(jié)核總體情況單因素分析 單因素分析顯示，結(jié)核活動(dòng)情況、利福霉素使用情況與VTE 發(fā)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 結(jié)核病患者合并VTE 結(jié)核總體情況單因素分析

2.4 結(jié)核病患者合并VTE 相關(guān)危險(xiǎn)因素多因素分析 采用逐步法篩選上述單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的自變量進(jìn)行二元logistic 回歸方程多因素分析，對(duì)于缺失的數(shù)據(jù)以相對(duì)應(yīng)組的均數(shù)予以賦值后納入分析，各變量賦值原則如下：①血紅蛋白：偏低=0，正常=1，偏高=2；②其他分類(lèi)變量：否=0，是=1；③計(jì)量資料直接納入數(shù)據(jù)。

表3 結(jié)核病患者合并VTE 血常規(guī)指標(biāo)單因素分析（例）

結(jié)果顯示：D-二聚體水平升高[OR（95%CI）：8.840（2.383～32.794），P=0.001]，下肢水腫的高發(fā)生率[OR（95%CI）：4.957（1.219～20.161），P=0.025]及結(jié)核的活動(dòng)[OR（95%CI）：16.216（4.779～55.025），P＜0.001]是患者發(fā)生VTE 的危險(xiǎn)因素，利福霉素類(lèi)藥物的使用是患者發(fā)生VTE 的保護(hù)因素[OR（95%CI）：0.170（0.073～0.395），P＜0.001]，見(jiàn)表5。

表5 結(jié)核病患者合并VTE 相關(guān)危險(xiǎn)因素多因素分析

2.5 D-二聚體水平與VTE 發(fā)生情況的ROC 曲線(xiàn)根據(jù)D-二聚體與發(fā)生VTE 情況繪制ROC 曲線(xiàn)（見(jiàn)圖1），AUC=0.831±0.028（95%CI：0.776～0.886，P ＜0.05），顯示其準(zhǔn)確度較高，并根據(jù)約登指數(shù)得出截?cái)嘀禐?855μg/L，此時(shí)敏感度為82.2%、特異度為74.3%。

圖1 213 例結(jié)核病患者D-二聚體水平與發(fā)生VTE 情況的ROC 曲線(xiàn)

3 討論

根據(jù)流行病學(xué)研究顯示，普通人群中VTE 的發(fā)生率約為0.1%～0.2%，活動(dòng)性肺結(jié)核病患者中VTE的發(fā)生率約為0.7%～3.9%，且有逐年上升的趨勢(shì)[8-10]。本研究結(jié)核病患者中VTE 的發(fā)生率為0.95%（107/11267），與以上研究結(jié)果接近，表明結(jié)核病患者較普通人群更易并發(fā)VTE。因此，在日常的結(jié)核病患者診治中更應(yīng)關(guān)注VTE 的預(yù)防及診療。

本研究VTE 組患者平均年齡較非VTE 組患者高，提示高齡患者更易合并VTE，對(duì)于高齡的結(jié)核病患者臨床上更應(yīng)關(guān)注VTE 情況。在實(shí)際臨床工作中，高齡患者往往伴隨較多基礎(chǔ)疾病，且VTE 的臨床表現(xiàn)多樣，無(wú)明顯特異性[11]，易造成誤診、確診時(shí)間延長(zhǎng)等情況發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，發(fā)熱、氣促、下肢水腫患者更易合并VTE，其中下肢水腫患者發(fā)生VTE 概率為非下肢水腫患者的4.9 倍。提示臨床上對(duì)于存在發(fā)熱、氣促，尤其是下肢水腫的結(jié)核病患者來(lái)說(shuō)應(yīng)予以關(guān)注患者VTE 的預(yù)防及診治。

血液高凝狀態(tài)為血栓形成Virchow 三要素之一，研究認(rèn)為肺結(jié)核病患者體內(nèi)存在高凝狀態(tài)，且其血清D-二聚體水平顯著高于健康人群[12]。目前臨床上如D-二聚體＜0.5mg/L 可以初步除外肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE），并具有較好的排除診斷意義，但炎癥、惡性腫瘤、感染等均可引起D-二聚體的升高，因此其對(duì)診斷VTE 的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值較低[13]。也有研究表明，將D-二聚體作為預(yù)測(cè)VTE的一項(xiàng)因素能夠更有效篩選出高?；颊遊14]。本研究結(jié)果顯示，D-二聚體為結(jié)核并發(fā)VTE 的危險(xiǎn)因素（OR值8.840，95%CI：2.383～32.794，P＜0.05），其診斷VTE的AUC 值介于0.776～0.886 之間，診斷能力中等，并根據(jù)約登指數(shù)得出截?cái)嘀禐?855μg/L。因此，在臨床上應(yīng)重視D-二聚體升高的結(jié)核病患者的VTE 排查，尤其當(dāng)D-二聚體高于1855μg/L 時(shí)。

結(jié)核病患者并發(fā)VTE 的機(jī)制目前尚不明確。有研究認(rèn)為，結(jié)核病本身屬于慢性感染性疾病，其會(huì)引起血管內(nèi)皮細(xì)胞合成大量的白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α，這些細(xì)胞因子會(huì)引起各種急性炎癥階段蛋白和凝血因子的產(chǎn)生，同時(shí)血漿抗凝酶Ⅲ水平、游離蛋白S、蛋白C 活性及蛋白C 抑制物水平下降，抑制纖溶作用，從而導(dǎo)致高凝狀態(tài)[15-16]。本研究也發(fā)現(xiàn)，結(jié)核活動(dòng)是結(jié)核病患者并發(fā)VTE 的危險(xiǎn)因素，與以上研究結(jié)果一致。研究發(fā)現(xiàn)，利福霉素可能影響結(jié)核病患者VTE 的患病率，并認(rèn)為與其他抗結(jié)核藥物治療方案比較，其發(fā)生深靜脈血脈形成的風(fēng)險(xiǎn)更高（OR 值為4.74）[17-18]。而在本研究中，利福霉素的使用是結(jié)核病患者并發(fā)VTE 的保護(hù)因素，其原因可能是利福霉素類(lèi)藥物其強(qiáng)有力的抗結(jié)核作用，早期使用利福霉素類(lèi)藥物可以很好地控制結(jié)核病情，從而降低合并VTE 的風(fēng)險(xiǎn)。但本研究為回顧性研究，且樣本量偏少，因此對(duì)于利福霉素類(lèi)藥物對(duì)結(jié)核病患者合并VTE 的影響尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，結(jié)核病患者合并VTE 發(fā)生率較高，應(yīng)積極規(guī)范預(yù)防及診療。當(dāng)結(jié)核病患者發(fā)熱、氣促下肢水腫與D-二聚體＞1855μg/L 時(shí)，應(yīng)積極排查VTE的可能，必要時(shí)可予以預(yù)防性抗凝治療。有效的抗結(jié)核治療有助于降低結(jié)核病患者并發(fā)VTE 概率。[本文受基金項(xiàng)目：杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院青年基金項(xiàng)目（No.HHQN2020003）支持。]