賴榮陶，謝 青

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 感染科，上海 200025

藥物性肝損傷(DILI)和藥物性肝衰竭的發(fā)生率逐年上升[1]，越來越受到臨床醫(yī)師、監(jiān)管部門和制藥企業(yè)的重視。由于可導(dǎo)致嚴重不良反應(yīng)，DILI是藥物上市后再撤市的主要原因，給患者帶來巨大傷害的同時也給社會帶來巨大的經(jīng)濟損失。DILI是西方國家急性肝衰竭(ALF)的最常見原因，對乙酰氨基酚(APAP)相關(guān)的ALF疾病進展迅速，針對APAP過量所致ALF，多個國家已提議更改藥物產(chǎn)品標簽，有限地配制含APAP的麻醉性鎮(zhèn)痛劑，以降低這種可預(yù)測的、劑量依賴的肝損傷和肝衰竭風(fēng)險。APAP相關(guān)的ALF與特異質(zhì)性DILI(iDILI)相關(guān)的ALF相比，自發(fā)存活概率較高。由于目前缺乏對宿主易感性和發(fā)病機制的深入了解，iDILI往往不可預(yù)測，由iDILI誘發(fā)的ALF患者初期難以確診，自發(fā)恢復(fù)可能性極低，預(yù)后更為兇險，因此也成為多個國家緊急肝移植的主要適應(yīng)證。鑒于處方藥和非處方藥的廣泛使用，DILI已成為全球主要的健康問題之一，DILI相關(guān)的ALF真實發(fā)生率在全球被嚴重低估。迫切需要全面認識藥物性肝衰竭的臨床特征，尋求新的可靠診斷方法和有效的治療策略。

1 藥物性肝衰竭的全球流行病學(xué)數(shù)據(jù)

根據(jù)美國急性肝衰竭研究小組(ALFSG)數(shù)據(jù)，APAP過量和iDILI是導(dǎo)致ALF最主要的兩個原因，占所有ALF病例的50%以上，其中iDILI相關(guān)ALF占ALF病例的11%左右[2]。在英國，APAP是導(dǎo)致ALF的主要原因，占57%左右[3]。我國一項大規(guī)模回顧性研究[4]顯示，在25 927例DILI患者中，280例(1.08%)進展為肝衰竭。西班牙的一項多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)17.2 %的ALF病例與非APAP的藥物特異質(zhì)性有關(guān)；法國一項基于人群的大型研究數(shù)據(jù)顯示補充劑和替代藥物(CAM)所致ALF病例占21.1%[5-6]。藥物性ALF約占兒童ALF的20%，兒童藥物性ALF的最常見原因仍是APAP(占英、美兩國兒童ALF的15%)，而其他藥物如抗結(jié)核藥和抗癲癇藥占ALF的5%左右。兒童DILI的發(fā)病機制同樣包括藥物的直接肝毒性和特異質(zhì)性反應(yīng)[7]。

2 藥物性急性肝衰竭(DIALF)的定義及臨床特征

ALF是以突然發(fā)生的凝血功能障礙和肝細胞損傷為表現(xiàn)的臨床綜合征，其特點是既往沒有潛在慢性肝病的個體中肝功能迅速惡化，發(fā)生肝性腦病(HE)，并伴隨其他器官功能障礙。僅出現(xiàn)凝血功能障礙或黃疸，但沒有意識改變的患者則定義為急性肝損傷。重度急性肝損傷以肝損傷標志物(血清轉(zhuǎn)氨酶升高)和肝功能受損(黃疸和INR>1.5)為特點，常先于HE發(fā)生。HE的臨床表現(xiàn)對于ALF的診斷至關(guān)重要，但精神改變最初可能很微弱，臨床不易察覺，因此在出現(xiàn)HE的第一個跡象時必須強化篩查。對于重度急性肝損傷患者，應(yīng)密切篩查HE的任何可能體征。

ALF最初由Trey和Davidson[8]在1970年定義為暴發(fā)性肝衰竭，是指一種潛在的嚴重肝損傷，在預(yù)先沒有肝臟疾病的患者中出現(xiàn)首發(fā)癥狀，8周內(nèi)出現(xiàn)HE。1993年，該綜合征被重新定義，患者在出現(xiàn)黃疸后7 d內(nèi)發(fā)生HE稱為超急性肝衰竭?；颊咴诔霈F(xiàn)黃疸后8～28 d出現(xiàn)HE稱為ALF；出現(xiàn)黃疸5～12周內(nèi)發(fā)生HE稱為亞急性肝衰竭。HE發(fā)作前的病程超過28周被歸類為慢性肝衰竭。國際肝臟學(xué)會小組將超急性肝衰竭定義為<10 d，將暴發(fā)性ALF定義為10～30 d，將亞急性肝衰竭定義為5～24周[9]。

2.1 APAP所致急性和超急性肝衰竭 服用過量APAP的患者可發(fā)生意外的DIALF，當(dāng)營養(yǎng)狀況不佳，谷胱甘肽儲備減少或過量飲酒誘導(dǎo)細胞色素P450時，對APAP敏感性增加。其特征是血清轉(zhuǎn)氨酶的極端升高(>10 000 IU/L)和膽紅素水平正常。代謝性酸中毒、血清乳酸升高、低血糖和急性腎損傷可能發(fā)生在臨床演變的早期階段。服用過量APAP的患者早期表現(xiàn)可能與代謝性酸中毒和乳酸升高有關(guān)，但轉(zhuǎn)氨酶水平僅輕度升高，且凝血功能障礙也很輕微。這種臨床綜合征被認為是一種直接的藥物作用，與功能性線粒體損傷有關(guān)，并隨著APAP水平的下降而消退。這些患者應(yīng)適當(dāng)補充循環(huán)血容量和N-乙酰半胱氨酸(NAC)治療，必要時需要腎臟替代療法治療酸中毒。如患者進展為快速的多器官功能衰竭 和HE，可能會在數(shù)小時內(nèi)從輕度1級昏迷發(fā)展到4級昏迷。有研究[10]發(fā)現(xiàn)，不符合急診肝移植標準的患者預(yù)后良好，符合肝移植標準的患者在優(yōu)質(zhì)的重癥監(jiān)護輔助下存活率為20%～40%。

APAP所致的超急性肝衰竭多表現(xiàn)為嚴重的凝血功能障礙，血清轉(zhuǎn)氨酶顯著升高，伴隨早期膽紅素正?；騼H中度升高。盡管有明顯的肝外器官衰竭，但超急性肝衰竭患者仍有機會自發(fā)恢復(fù)[11]。

2.2 非APAP所致ALF iDILI相關(guān)的ALF(iDIALF)臨床特征不同于APAP相關(guān)的ALF。iDIALF發(fā)展更慢，可持續(xù)數(shù)天至數(shù)周，更常見的是輕度轉(zhuǎn)氨酶升高和更明顯的黃疸。保健品(HP)、膳食補充劑(DS)、傳統(tǒng)中藥(TCM)、天然藥(NM)及其代謝產(chǎn)物及輔料(TCM-NM-HP-DS)或稱為HDS(以下均簡稱HDS)導(dǎo)致的iDILI相關(guān)ALF患者從出現(xiàn)黃疸到HE的時間間隔會更長[12]。不到10%的iDILI患者會進展為ALF，但一旦進展為ALF，超過80%的患者會死亡或需要緊急肝移植[13]。iDIALF在老年患者中更常見，尤其是>60歲的老年患者[2]。肝細胞損傷型DILI患者通常表現(xiàn)為ALF的臨床病程，而膽汁淤積性DILI更可能導(dǎo)致亞急性病程。亞急性肝衰竭通常會出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高、黃疸加深和輕中度的凝血功能障礙[14]，通常有脾腫大、腹水和肝體積縮小，一旦發(fā)生HE，這些患者自發(fā)存活的機會非常低。

違禁藥物也是導(dǎo)致ALF的原因之一，以年輕人居多。導(dǎo)致ALF的違禁藥物包括可卡因、安非他明類衍生物(搖頭丸)和苯環(huán)利定?？煽ㄒ蛘T導(dǎo)的肝毒性通常表現(xiàn)為急性肝細胞損傷，類似于APAP誘導(dǎo)的肝毒性或缺血性肝炎。由于細胞色素P450同工酶對可卡因代謝產(chǎn)物的直接肝毒性或與多器官衰竭或過高體溫引起的肝缺血損傷，導(dǎo)致小葉中心壞死和脂肪變性。約50%的患者可自然恢復(fù)。搖頭丸和苯環(huán)利定引起的ALF，除ALF本身的臨床表現(xiàn)外，還經(jīng)常表現(xiàn)為體溫過高、低血壓、橫紋肌溶解、腎衰竭和彌散性血管內(nèi)凝血[15]，臨床醫(yī)師在門急診接診該類患者時要注意甄別可能的違禁藥物服用史。

伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀藥疹綜合征(DRESS)是一種非常罕見的藥物超敏表現(xiàn)，表現(xiàn)為發(fā)熱、嗜酸性粒細胞增多、明顯皮疹和淋巴結(jié)腫大。含硫化物、部分抗驚厥藥和抗微生物藥常與 DRESS 有關(guān)。在DRESS患者發(fā)生ALF前，應(yīng)考慮大劑量類固醇治療。與ALF相關(guān)的藥物尚有抗結(jié)核藥(尤其是異煙肼)、抗生素(尤其是呋喃妥因和酮康唑)、抗癲癇藥(尤其是苯妥英和丙戊酸鹽)、非甾體類抗炎藥和丙基硫氧嘧啶和雙硫侖[2]。一些患者不會主訴攝入藥物史，特別是違禁藥物、中草藥或營養(yǎng)保健品等。中草藥或營養(yǎng)保健品在亞太地區(qū)運用尤為普遍[16]。臨床醫(yī)師應(yīng)仔細詢問服藥史，尤其是過去6個月內(nèi)服用的所有藥物(處方藥和非處方藥)、HDS的情況以全面排除導(dǎo)致ALF的藥物可能。

3 藥物性慢加急性肝衰竭(ACLF)的定義及臨床特征

ACLF的定義于2009年由亞太肝病學(xué)會(APASL)首次提出，并于2014年和2019年再次更新[17]，APASL對ACLF的定義是在慢性肝臟疾病的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)急性肝損傷表現(xiàn)，黃疸(TBil>5 mg/dL)和凝血功能異常(INR>1.5)，4周內(nèi)出現(xiàn)腹水和/或HE[18]。既往肝病基礎(chǔ)上的DILI定義為氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高≥基線水平2～3倍或膽紅素水平>基線水平2倍。藥物暴露與ACLF(TBil>5 mg/dL和INR>1.5 以及腹水和/或HE)的近期發(fā)展存在很強的時間相關(guān)性則定義為藥物相關(guān)的ACLF[19]。需說明的是，如何更加全面定義ACLF，全球?qū)W界至今尚未達成共識，甚至提出多達13種相關(guān)理論來描述該綜合征[20]。

在已存在肝功能異常或有慢性肝病的患者中，服用藥物更易發(fā)生DILI，例如非酒精性脂肪性肝病或酒精性肝病患者使用APAP(即使在治療劑量下)后肝毒性風(fēng)險增加[21]。APASL對ACLF的研究[18]發(fā)現(xiàn)，藥物是導(dǎo)致ACLF發(fā)生的最常見原因。2019年，由29個國家組成的APASL ACLF 研究聯(lián)盟在3132例ACLF患者前瞻性隊列研究[19]中發(fā)現(xiàn)，329例ACLF(10.5%)與藥物有關(guān)，HDS(71.7%)是最常見的可疑藥物，其次是抗結(jié)核藥(27.3%)。在亞洲ACLF患者中，藥物所致的ACLF 90 d總病死率(46.5%)高于非藥物誘導(dǎo)的ACLF(38.8%)。TBil、INR、乳酸水平、HE及MELD 評分是慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生藥物相關(guān)ACLF死亡的可靠預(yù)測指標。

4 藥物性肝衰竭的診斷

目前缺乏藥物誘導(dǎo)肝衰竭特異診斷標志物，診斷仍然基于藥物暴露與臨床表現(xiàn)之間的時間關(guān)聯(lián)、肝損傷模式與相關(guān)藥物之間的因果關(guān)系以及其他原因的排除。Roussel Uclaf 因果關(guān)系評估(RUCAM)量表是DILI因果關(guān)系評估中廣泛使用的工具，能夠?qū)Ω螕p傷的臨床、生化、血清學(xué)和放射影像學(xué)特征進行評分，并給出反映相關(guān)藥物可能性的總體評分來判斷DILI的風(fēng)險大小[22]。補充和替代藥物包括中草藥和保健品在內(nèi)的藥物在許多東方國家用于治療各種疾病，包括中國、韓國、新加坡和印度等。這些藥物的使用與肝損傷的因果關(guān)系評估存在困難，特別是當(dāng)患者服用多種成分的產(chǎn)品時，診斷更具挑戰(zhàn)。

肝活檢不是診斷藥物誘導(dǎo)肝衰竭的必要檢查，如果有強烈的臨床因果關(guān)系可確定肝衰竭的患者不需要常規(guī)進行肝活檢。但是，如果懷疑自身免疫性肝炎、惡性腫瘤浸潤或其他潛在的慢性肝病，在肝衰竭情況下，經(jīng)臨床醫(yī)生充分評估肝穿刺的風(fēng)險和獲益后決定是否行經(jīng)頸靜脈肝活檢。組織學(xué)上的肝損傷模式結(jié)合臨床信息可能有助于識別病因。在iDILI相關(guān)的ALF中，某些組織學(xué)特征有助于判斷預(yù)后。例如，廣泛的肝細胞壞死、膽管反應(yīng)、纖維化、微泡性脂肪變性、膽管膽汁淤積和門靜脈病變已被證實與DILI發(fā)病6個月內(nèi)的ALF、死亡或肝移植相關(guān)[23]。

5 藥物性肝衰竭的治療

NAC已被證明在成人可安全、有效地治療APAP相關(guān)ALF，即使在攝入APAP后超過48 h或更長時間給藥。NAC通過補給谷胱甘肽、增加攜氧含量和抑制炎性細胞因子的產(chǎn)生而發(fā)揮作用[24]。然而，NAC在非APAP相關(guān)ALF中的獲益仍存在爭議。一項前瞻性研究[25]顯示，在iDILI相關(guān)的ALF患者亞組中，使用NAC后病死率降低至28%，而對照組病死率為53%；但另一項前瞻性試驗薈萃分析[26]顯示非APAP相關(guān)ALF患者接受NAC治療并未提高總生存率。由于NAC有較為明確的作用機制和安全性，臨床上可考慮用于iDILI相關(guān)的ALF，但可能無法提高總生存率。皮質(zhì)類固醇激素是否能治療DILI也一直備受爭議，目前無臨床研究證實皮質(zhì)類固醇激素對iDILI相關(guān)ALF有益。ALFSG登記的一項隨機、雙盲臨床研究[27]顯示，皮質(zhì)類固醇并未改善DIALF患者的總體生存率和自發(fā)生存率。因此，不建議在iDILI相關(guān)ALF患者中使用皮質(zhì)類固醇激素。

肝移植可使ALF病死率明顯下降。盡管如此，有些患者在肝移植后仍有早期死亡或發(fā)生移植排斥反應(yīng)的風(fēng)險，尤其在移植后第1年。對器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫1987年—2006年的數(shù)據(jù)分析[28]表明，接受肝移植的DIALF患者中，APAP、抗結(jié)核藥物、抗癲癇藥、抗生素和其他藥物的1年預(yù)估生存率分別為76%、82%、52%、82%和79%，成人和兒童存活率相似；抗癲癇藥引起ALF患兒移植后病死率顯著升高，可能與丙戊酸誘導(dǎo)高氨血癥導(dǎo)致更嚴重的HE有關(guān)；抗癲癇藥物所致ALF、需要高級別生命支持和血肌酐升高是移植前預(yù)測肝移植后死亡的獨立危險因素。親體肝移植可減少ALF患者肝源等待時間，且結(jié)果相似[29]。

6 藥物性肝衰竭的預(yù)后和臨床預(yù)測模型

APAP相關(guān)ALF的臨床病程可在72 h內(nèi)自發(fā)恢復(fù)，或迅速演變?yōu)槎嗥鞴偎ソ吆退劳鯷12]。而iDILI相關(guān)的ALF進展相對緩慢，但預(yù)后更差。由于特異質(zhì)性藥物反應(yīng)導(dǎo)致ALF患者的自發(fā)生存率低，不進行肝移植的病死率為60%～80%。因此，iDILI相關(guān)的ALF患者比APAP相關(guān)ALF患者更可能得到肝移植機會。血清IL-17水平與HE嚴重程度相關(guān)，是非APAP相關(guān)ALF患者死亡或肝移植的獨立預(yù)測因子[1]。筆者團隊在2015年的DILI臨床隊列[30]中發(fā)現(xiàn)，IL-22與DILI患者轉(zhuǎn)歸明顯相關(guān)，IL-22持續(xù)低水平表達的患者可導(dǎo)致病程遷延，甚至重癥。

目前已開發(fā)多種預(yù)后評分系統(tǒng)來確定緊急肝移植的必要性。MELD評分是一種替代的預(yù)后評分系統(tǒng)，其在預(yù)測非APAP ALF患者的病死率方面優(yōu)于英國國王學(xué)院醫(yī)院標準(KCC)評分，敏感度和特異度分別為76%和73%[31]；美國ALFSG也開發(fā)了相關(guān)的預(yù)后評分系統(tǒng)，通過結(jié)合HE程度、ALF病因、血管加壓素的使用、血清膽紅素和INR多個臨床變量來預(yù)測21 d的無移植存活率。ALFSG評分系統(tǒng)的受試者曲線下面積為 0.843，MELD評分0.717，KCC標準為 0.560～0.655，ALFSG預(yù)測能力似優(yōu)于MELD評分和KCC標準[32]。西班牙DILI注冊登記系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示，AST>17.3×ULN、TBil>6.6×ULN和AST/ALT>1.5能更精確地預(yù)測藥物相關(guān)ALF的發(fā)生(特異度為82%，敏感度為80%)[33]。

與西方國家主要由APAP導(dǎo)致ALF不同，來自亞太地區(qū)的數(shù)據(jù)和我國的DILI流行病學(xué)調(diào)查顯示，iDILI是亞太地區(qū)ALF的主要原因之一。iDILI不可預(yù)測，缺乏可供研究的動物模型，加之用藥成分復(fù)雜，臨床發(fā)現(xiàn)和診斷極為困難，使得iDILI相關(guān)的ALF發(fā)生率被嚴重低估。2021年7月我國已啟動一項DILI真實世界研究，將有助于深入了解藥物性肝衰竭的真實發(fā)病率，同時加強對藥物代謝、肝臟再生和宿主特異質(zhì)性的深入研究，將有助于了解藥物相關(guān)的肝衰竭發(fā)病機制，為藥物性肝衰竭提供新的診斷思路和治療策略，提高臨床救治率。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：賴榮陶負責(zé)起草全文；謝青負責(zé)修改文章關(guān)鍵內(nèi)容。