王德?lián)P, 江 軍, 趙克開
寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 感染科, 浙江 寧波 315040
ALT正常慢性HBV感染者,包括慢性HBV攜帶狀態(tài)和非活動性HBsAg攜帶狀態(tài),即患者處于免疫耐受期和免疫控制期。隨著臨床研究的不斷深入,處于免疫耐受期的慢性HBV感染者是否應(yīng)當(dāng)抗病毒治療為近年乙型肝炎治療領(lǐng)域的熱點話題。筆者認(rèn)為,乙型肝炎免疫耐受期患者也需要進(jìn)行抗病毒治療,理由如下。
目前,國際上各種指南對于“免疫耐受期”的定義及推薦的治療意見不完全一致。臨床醫(yī)生判斷免疫耐受期,多以ALT正常為準(zhǔn),認(rèn)為ALT正常即代表肝臟基本不存在損傷。但近年來的研究顯示,ALT水平并不能完全代表肝臟的損傷程度。肝組織活檢是慢性肝炎的“金標(biāo)準(zhǔn)”,能夠準(zhǔn)確評估肝臟的炎癥和纖維化程度。研究[1-2]發(fā)現(xiàn),約30%ALT正常的慢性HBV感染者存在明顯的肝臟病理改變,因此這部分人群進(jìn)行肝穿刺活檢是評估病情的必要手段。然而,肝組織活檢作為一種有創(chuàng)操作,不少患者存在恐懼的心理,無法接受。此外,以肝瞬時彈性成像為代表的慢性肝病無創(chuàng)診斷技術(shù)只能用于肝纖維化的診斷,且準(zhǔn)確性與敏感性仍需進(jìn)一步提高,而對于判斷肝臟炎癥程度,目前尚無合適的無創(chuàng)診斷技術(shù)。因此,這些“免疫耐受期”患者可能有一部分因不能準(zhǔn)確評估病情而錯失抗病毒治療的最佳時機,將導(dǎo)致疾病進(jìn)展。
乙型肝炎免疫耐受期患者HBV DNA多處于較高水平。研究[3-4]發(fā)現(xiàn),HBV DNA高水平是發(fā)生肝硬化、HCC的獨立高危因素。臨床工作中,發(fā)現(xiàn)一部分免疫耐受期患者可不經(jīng)過肝硬化的階段而直接出現(xiàn)HCC,而一些患者存在僥幸心理,總認(rèn)為不吃藥自己就沒有問題,拒絕進(jìn)行規(guī)范隨訪,待出現(xiàn)臨床癥狀后才來院檢查,一發(fā)現(xiàn)已進(jìn)展至中晚期HCC。對處于免疫耐受期的慢性HBV感染者,如及時進(jìn)行抗病毒治療以抑制病毒復(fù)制、降低血清HBV載量,將有助于降低肝硬化、HCC的發(fā)生率,改善患者預(yù)后。
2016年,世界衛(wèi)生組織提出了“2030年消除病毒性肝炎威脅”戰(zhàn)略目標(biāo)。免疫耐受期患者雖是慢性HBV攜帶狀態(tài),但HBeAg陽性和HBV DNA高水平提示該類患者具有高度傳染性。同時,此類患者年齡較小,大多<40歲,適于婚育,活動范圍廣,是一類比較重要的乙型肝炎傳染源。如果及早對免疫耐受期患者進(jìn)行抗病毒治療,將能夠減少HBV的傳播概率,更好地實現(xiàn)“2030年消除HBV的目標(biāo)”。
對于免疫耐受期慢性HBV感染者,既往不主張進(jìn)行抗病毒治療的一個重要原因是免疫耐受期患者往往治療應(yīng)答不佳,很難達(dá)到停藥指征,故需長期抗病毒治療,且費用較高。但目前已有高效、低耐藥基因屏障的NAs可有效抑制HBV復(fù)制,如恩替卡韋(ETV)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)和富馬酸丙酚替諾福韋(TAF),均適合于長期抗病毒治療。對初治患者,ETV 5年累積耐藥率只有1.2%,TDF治療8年中尚未發(fā)現(xiàn)與TDF相關(guān)的基因耐藥。另外,隨著中國醫(yī)改的推進(jìn)和國家藥品集中采購制度的推行,國產(chǎn)ETV和TDF的價格極為低廉,患者和國家經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)顯著減輕,即使長期治療絕大部分患者也可承受。
隨著人們對自身健康的關(guān)切和肝病知識的普及,筆者發(fā)現(xiàn)部分無癥狀HBV感染者迫切治療的強烈愿望。以2個臨床案例為例:1例是35歲未婚中青年女性,其母親是正在治療的乙型肝炎患者?;颊邚挠啄觊_始便發(fā)現(xiàn)HBsAg與HBeAg雙陽性,每年都數(shù)次行ALT檢測,從未發(fā)現(xiàn)超過正常值范圍,偶爾行肝臟超聲檢查也未見異常。半年前就診時,患者自覺無異常,肝脾觸診無腫大,ALT<40 IU/ml,HBsAg、HBeAg分別為>1000 IU/ml、>200 IU/ml,HBV DNA 3.21×108IU/ml,肝臟超聲檢查無異常,肝硬度檢測正常。臨床上是典型的“免疫耐受期”HBV感染者?;颊呒凹覍僖捕颊J(rèn)為是“無法”治療的“HBV攜帶者”,心中十分煩惱?;颊咭咽且幻髽I(yè)的中層干部,從不敢讓單位領(lǐng)導(dǎo)及同事知道這件“私事”,為此做乙型肝炎相關(guān)檢查都是用假名自費,也一直不敢戀愛結(jié)婚,怕被對方鄙視?;颊吣赣H更是感到自責(zé)、心痛。另1例是45歲農(nóng)村婦女,前幾年體檢中偶然發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性,多次查ALT正常,故未作進(jìn)一步檢查。進(jìn)城后經(jīng)濟(jì)及生活條件改善,主動到當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心行乙型肝炎相關(guān)檢查,發(fā)現(xiàn)是臨床上所謂乙型肝炎“小三陽”,HBV DNA 7.82×103IU/ml,而ALT正常,肝臟超聲檢查及肝硬度檢測無異常。但其有親戚患慢性肝病去世,心中十分擔(dān)心自己的預(yù)后,迫切希望得到醫(yī)治。像這類患者,按我國最新指南尚缺乏抗病毒治療指征。但筆者基于上述新理念和患者意愿,經(jīng)充分溝通,給予抗病毒治療。在接受抗病毒治療半年后,HBeAg陽性慢性HBV感染者的HBV DNA已從108IU/ml降至103IU/ml,HBeAg陰性HBV感染者的HBV DNA已測不到,她們的心情都明顯好轉(zhuǎn),充滿對美好生活的追求??傊?,作為長期在臨床一線工作的醫(yī)生,筆者認(rèn)為在實踐工作中,既要遵循以循證醫(yī)學(xué)為證據(jù)的指南精神和原則,同時又必須重視患者的個體化治療,充分體現(xiàn)人文關(guān)懷。因此,凡是HBV DNA陽性的HBV感染者,不論是慢性HBV攜帶狀態(tài),或是非活動性HBsAg攜帶狀態(tài),都是需要或適合抗病毒治療的對象,尤其是年齡>30歲且依從性良好的患者,在目前情況下,更應(yīng)積極爭取“應(yīng)治盡治”,讓患者個體和整個社會都能獲益。