繆 磊， 唐梁杰， 范建高， 鄭明華，5，6

1 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 感染內(nèi)科/脂肪肝中心， 浙江 溫州 325000； 2 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，育英兒童醫(yī)院 消化內(nèi)科， 浙江 溫州 325000； 3 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海 200092；4 上海市小兒消化與營養(yǎng)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 上海 200092； 5 溫州醫(yī)科大學(xué) 肝病研究所， 浙江 溫州 325000；6 浙江省慢性肝病重癥化精準(zhǔn)診治與轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 浙江 溫州 325000

1980年，Ludwig等[1]首次將病理學(xué)表現(xiàn)為酒精性脂肪性肝炎但無過量飲酒且無其他可以導(dǎo)致脂肪性肝炎的異質(zhì)性疾病定義為原發(fā)性非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。1986年Schaffner和Thaler教授[2]將NASH的臨床病理譜拓展為以顯著肝細(xì)胞脂肪變?yōu)樘卣鞯闹拘愿尾?，提出了非酒精性脂肪性肝?NAFLD)的概念。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)這一排他性的診斷存在較多局限性，僅根據(jù)有無飲酒史對患者進(jìn)行分類管理嚴(yán)重影響臨床決策和延誤患者及時治療[3-5]。

最近，以Eslam等[6-7]學(xué)者為首的國際脂肪肝專家小組倡議將NAFLD的疾病命名更改為代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)。肝臟組織學(xué)或者影像學(xué)表現(xiàn)提示脂肪肝的患者，若合并超重/肥胖、2型糖尿病或代謝功能障礙等其中一項(xiàng)即可診斷為MAFLD[8]。目前關(guān)于MAFLD相關(guān)慢加急性肝衰竭(ACLF)(MAFLD-ACLF)的認(rèn)識源于既往有限的NAFLD相關(guān)ACLF的研究報道。臨床工作者對MAFLD這一新概念的認(rèn)識不足，存在部分患者被誤診或者漏診，可能導(dǎo)致患者缺乏相應(yīng)的早期干預(yù)和病因治療，使其無法獲得良好的臨床結(jié)局。2020年NAFLD的更名和MAFLD的新定義是肝臟病學(xué)領(lǐng)域的重大變革突破，將更有利于提高臨床診療的準(zhǔn)確性和更深入的基礎(chǔ)研究[9]。

1 ACLF定義及分型

我國《肝衰竭診治指南(2018年版)》[10]定義ACLF是在慢性肝病基礎(chǔ)上，由各種誘因引起以急性黃疸加深(血清膽紅素≥10倍正常值上限或每日上升≥17.1 μmol/L)、凝血功能障礙(PTA≤40%或INR≥1.5)為肝衰竭表現(xiàn)的綜合征，可合并包括肝性腦病、腹水、電解質(zhì)紊亂、感染、肝腎綜合征、肝肺綜合征等并發(fā)癥，以及肝外器官功能衰竭。同時根據(jù)不同慢性肝病基礎(chǔ)分為3型，A型:在慢性非肝硬化肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的ACLF;B型:在代償期肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的ACLF，通常在4周內(nèi)發(fā)生;C型:在失代償期肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的ACLF。我國及亞太肝病學(xué)會指南[11]同時強(qiáng)調(diào)了早期肝活檢組織學(xué)檢查對鑒別診斷和判斷預(yù)后的重要性，肝活檢有助于明確基礎(chǔ)的慢性肝病和急性肝損傷的原因，可以準(zhǔn)確判斷肝纖維化分期及有無肝硬化，有助于鑒別ACLF與肝硬化急性失代償。

2 MAFLD-ACLF的臨床研究

盡管目前關(guān)于MAFLD-ACLF的相關(guān)研究非常少，但臨床上MAFLD-ACLF患者并不少見，其中包括一部分已知原因的肝衰竭患者，如藥物、酒精或病毒等病因造成的急性肝衰竭，可能都是在MAFLD的基礎(chǔ)上進(jìn)展為ACLF。

Mahmud等[12]的一項(xiàng)納入80 383例肝硬化患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，1年中NAFLD引起的ACLF發(fā)生率為0.34%，雖然NAFLD-ACLF發(fā)病率較低，但28 d和90 d病死率分別高達(dá)51.0%和73.5%，而酒精性肝病(ALD)相關(guān)ACLF患者28 d和90 d病死率僅分別為39.1%和 50.5%，乙型肝炎相關(guān)ACLF分別為30.6%和47.2%。提示NAFLD患者一旦發(fā)生ACLF，其臨床結(jié)局和預(yù)后更差。Axley等[13]通過回顧性分析美國2006年—2014年間發(fā)生ACLF的112 174例住院患者數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，NASH相關(guān)肝硬化是ACLF最主要的病因。近年來，NASH相關(guān)肝硬化患者ACLF發(fā)病率增長了63%，而同期酒精性肝硬化和其他病因相關(guān)ACLF分別僅增長了28%和25%，病毒性肝硬化相關(guān)ACLF在研究期間則沒有明顯變化。另外，接近一半的入院診斷為隱源性肝硬化患者的病因是NASH，這類患者的住院費(fèi)用和住院時間呈持續(xù)增長趨勢。最新的相關(guān)研究數(shù)據(jù)[14-15]顯示，在美國肝移植候選隊(duì)列中，以ALD和NAFLD為病因進(jìn)行肝移植手術(shù)的患者人數(shù)接近30%，NASH相關(guān)失代償性肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)病率在逐年遞增，從而導(dǎo)致更多NASH相關(guān)ACLF患者需要住院和肝移植治療。

盡管MAFLD與NAFLD患者群體在流行病學(xué)上具有高度的相似性[16-17]，但MAFLD的疾病進(jìn)展性更為顯著[18-20]。目前MAFLD患者人數(shù)約占全球總?cè)丝诘?5%[21]，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到33%[22-23]。如果不能及早進(jìn)行確診并加以干預(yù)，在未來MAFLD將成為肝癌、肝衰竭和肝移植最常見的病因[24]。

3 MAFLD-ACLF的發(fā)病機(jī)制

MAFLD-ACLF的發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚，而MALFD從肝臟病理學(xué)的角度上與NAFLD和ALD的特點(diǎn)具有高度相似性[25-26]，推測MAFLD-ACLF最常見的誘發(fā)因素是感染，其次是飲酒、消化道出血、肝炎病毒激活和藥物性肝損傷等[27]，以全身炎癥高反應(yīng)性和全身代謝紊亂為主要臨床特點(diǎn)[28]?；颊唧w內(nèi)的高炎癥反應(yīng)可能表現(xiàn)為血清內(nèi)促炎細(xì)胞因子水平的明顯增高和免疫細(xì)胞活化標(biāo)志物表達(dá)的明顯上調(diào)，同時合并更為復(fù)雜的病理生理過程，而全身代謝功能紊亂主要表現(xiàn)為血液中甘油三酯水平升高、高密度脂蛋白水平下降、血糖調(diào)節(jié)功能受損、胰島素抵抗指數(shù)升高和超敏C反應(yīng)蛋白升高等。MAFLD-ACLF與ALD和NAFLD相關(guān)ACLF發(fā)病機(jī)制的異同點(diǎn)仍需大量臨床數(shù)據(jù)分析和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究來探討。

4 MAFLD-ACLF治療

關(guān)于MAFLD-ACLF的治療方案目前沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)其他病因所致ACLF的臨床治療經(jīng)驗(yàn)[27]，目前的診療方案主要包括去除誘發(fā)因素和危險因素以及治療基礎(chǔ)肝病與并發(fā)癥等方面，肝移植也是MAFLD-ACLF的最佳治療方式[29]。

4.1 控制誘發(fā)因素 因細(xì)菌和病毒感染可能是MAFLD-ACLF最常見的誘發(fā)因素，所以患者入院后應(yīng)立即接受病原學(xué)和膿毒癥的篩查。若診斷ACLF合并細(xì)菌感染，應(yīng)及時合理使用抗生素治療[30]。對于全身高炎癥反應(yīng)患者，目前尚無特效藥物，可嘗試在ACLF早期使用皮質(zhì)類固醇以抑制ACLF帶來的高炎癥反應(yīng)，但目前仍有爭議[31]。

4.2 治療基礎(chǔ)肝病 MAFLD以體內(nèi)代謝紊亂為主要特點(diǎn)，同時常常伴有肥胖、糖尿病或高脂血癥等代謝性疾病和心血管疾病，需要重視代謝相關(guān)危險因素和心血管危險因素及并發(fā)癥的有效預(yù)防和控制。

ACLF患者的治療原則以臥床休息為主，同時患者機(jī)體處于高度炎癥反應(yīng)過程，需要大量能量來維持高代謝狀態(tài)以對抗炎癥作用。因此，在ACLF對癥支持治療的同時，針對基礎(chǔ)肝病的病因及合并癥的治療也同樣重要。對于MAFLD患者需通過嚴(yán)格的飲食控制和科學(xué)的生活管理方式，避免高脂高糖的攝入，需要有效控制血壓、血脂、血糖和可能并存的高凝狀態(tài)，兼顧減少肝衰竭和心腦血管事件的發(fā)生。

4.3 肝移植 肝移植目前是各種原因所致的ACLF最佳治療選擇[29,32]，我國肝臟供體十分匱乏，關(guān)于MAFLD-ACLF肝移植的時機(jī)和指征尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，缺乏MAFLD-ACLF患者肝移植長期預(yù)后的研究資料。美國一項(xiàng)88例NASH相關(guān)肝硬化肝移植受者的長期隨訪研究[33]發(fā)現(xiàn)，這些受者在肝移植后NAFLD復(fù)發(fā)率高，并且常發(fā)生在肝移植后5年內(nèi)，在34例NAFLD復(fù)發(fā)者中3例脂肪肝程度嚴(yán)重，另外有3例受者并發(fā)肝纖維化。NAFLD的復(fù)發(fā)與體內(nèi)代謝紊亂、BMI增加、血液甘油三酯水平升高和肝移植后類固醇用量增加具有顯著相關(guān)性。

一項(xiàng)關(guān)于肝移植老年受者人群的研究[34]發(fā)現(xiàn)，隨著NASH相關(guān)肝硬化人群比例不斷增加，受者人群的年齡也在不斷增大，這些老年受者往往合并糖尿病、高血壓、高脂血癥、冠心病和慢性腎病等基礎(chǔ)疾病，肝移植后受者心腦血管事件的發(fā)病率和和病死率高于其他原因肝移植受者。為此，MAFLD患者在代謝和心血管危險因素沒有得到系統(tǒng)評估和有效改善之前，進(jìn)行肝移植可能會造成肝移植后原發(fā)病復(fù)發(fā)，以及糖尿病和心血管疾病的并發(fā)癥與病死率增加，但這一想法需要進(jìn)行更多的大樣本前瞻性隨訪研究來加以驗(yàn)證。

5 展望

MAFLD這一新概念的提出，顛覆了傳統(tǒng)NAFLD的排他性診斷，提供了明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可以避免MAFLD-ACLF患者的誤診或漏診，從而針對MAFLD進(jìn)行更準(zhǔn)確的病因治療。代謝綜合征、糖尿病、高血壓或高脂血癥等代謝性因素也會影響ACLF患者的預(yù)后，因此MAFLD這一新概念的引入將會極大提高這部分人群臨床診療的準(zhǔn)確性，并且能夠更加科學(xué)的指導(dǎo)基礎(chǔ)研究工作。期望未來會有大樣本、多中心的前瞻性臨床研究結(jié)果來指導(dǎo)制訂更準(zhǔn)確的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和預(yù)后評分系統(tǒng)，當(dāng)前需要建立MAFLD-ACLF風(fēng)險評估模型和篩選高風(fēng)險人群，以便患者在入院時進(jìn)行更科學(xué)的分類管理，及早進(jìn)行正確的干預(yù)和監(jiān)測措施以獲得最佳治療效果，從而改善MAFLD-ACLF患者的預(yù)后并降低其沉重的疾病負(fù)擔(dān)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：繆磊、鄭明華對研究設(shè)計(jì)有關(guān)鍵貢獻(xiàn)；唐梁杰參與了文獻(xiàn)資料的獲取分析過程；繆磊、范建高、鄭明華參與了起草或修改文章關(guān)鍵內(nèi)容。