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        肝硬化門靜脈高壓伴自發(fā)性門體分流的研究進(jìn)展

        2021-12-22 14:00:39湯善宏
        臨床肝膽病雜志 2021年10期
        關(guān)鍵詞:肝功能

        李 雪, 涂 穎, 唐 斌, 姚 欣, 李 浩, 湯善宏

        1 成都中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院, 成都 610072; 2 西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 消化內(nèi)科, 成都 610083;3 成都市龍泉驛區(qū)第一人民醫(yī)院 消化內(nèi)科, 成都 610100; 4 四川省中江縣人民醫(yī)院 消化內(nèi)科, 四川 中江 618100

        在肝硬化患者中,門靜脈高壓是自發(fā)性門體分流(spontaneous portal system shunt,SPSS)發(fā)生的驅(qū)動(dòng)因素。肝臟發(fā)生硬化改變后由于門靜脈血流受阻、血液淤滯,引起門靜脈系統(tǒng)壓力升高,導(dǎo)致肝內(nèi)外門體靜脈分流,常見肝外門體分流側(cè)支循環(huán)形成(如食管胃靜脈曲張、腹壁及臍周靜脈擴(kuò)張、痔靜脈擴(kuò)張等)的相關(guān)研究較多,而關(guān)于非常見的側(cè)支循環(huán)(如脾腎靜脈分流、胃腎靜脈分流、腹膜后靜脈分流和心膈角靜脈分流等)的報(bào)道較少。門靜脈高壓狀態(tài)下,機(jī)體為了適應(yīng)不良病理狀態(tài),發(fā)生自我代償來維持相對平衡的狀態(tài),其中SPSS為重要方式之一,當(dāng)這個(gè)平衡被打破后,就可能發(fā)生曲張靜脈破裂出血、肝性腦病(HE)、腹水等影響患者生活質(zhì)量的顯性臨床并發(fā)癥[1],多數(shù)患者因此而就診。SPSS與經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)雖同為門體分流,但其發(fā)生時(shí)間跨度、分流量等諸多因素,其中異同與臨床意義尚不完全清楚。本文就SPSS的形成、檢出、分類、臨床意義及診治現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

        1 SPSS的產(chǎn)生

        胚胎時(shí)期存在于門靜脈與體循環(huán)的血管交通支有利于母體對胎兒營養(yǎng)、氧氣的供應(yīng), 及排泄物代謝等, 出生后這些血管逐漸關(guān)閉,而在門靜脈高壓狀態(tài)下這些血管可能重新開放, 形成重要的側(cè)支循環(huán), 引發(fā)相應(yīng)的臨床并發(fā)癥[2]。一方面,當(dāng)門靜脈系統(tǒng)內(nèi)的肝血流受阻時(shí),由此產(chǎn)生血液動(dòng)力學(xué)變化表現(xiàn)為門靜脈血液通過各種側(cè)支靜脈途徑自發(fā)變?yōu)殡x肝血流,形成多個(gè)門體系統(tǒng)吻合;另一方面,一氧化氮(NO)、前列腺環(huán)素等血管生成相關(guān)因子可引發(fā)血管生成,由此衍生出新的血管來分流受阻的門靜脈血流,該現(xiàn)象在門靜脈血管形成海綿樣變性中最為常見。在臨床實(shí)踐中,門體分流的診斷標(biāo)準(zhǔn)以內(nèi)鏡下胃食管靜脈曲張和/或肝外門體分流的形成為依據(jù),如自發(fā)性脾腎分流、胃腎分流和臍旁靜脈等[3]。肝硬化門靜脈高壓使先天存在的門體靜脈系統(tǒng)吻合的側(cè)支循環(huán)網(wǎng)絡(luò)開放,與腔靜脈系統(tǒng)相通[4]。正是由于這種代償機(jī)制的存在,晚期慢性肝病患者SPSS的發(fā)生率較高。

        2 SPSS的分類及分型

        Wu等[5]將門腔靜脈間的側(cè)支循環(huán)分為常見側(cè)支循環(huán)和非常見側(cè)支循環(huán)(uncommon collateral circulation,UCC),前者包括臨床醫(yī)生熟悉的食管和胃底靜脈曲張、腹壁和臍周靜脈擴(kuò)張、直腸和痔靜脈擴(kuò)張;后者包括脾腎靜脈分流、胃腎靜脈分流、腹膜后靜脈分流及心膈角靜脈等。其中脾腎分流和胃腎分流是最常見的UCC類型,分別為50.00%和42.37%。在最近國外一項(xiàng)多中心研究[6]中也發(fā)現(xiàn)SPSS最常見的類型為脾腎分流(splenorenal shunt,SRS),而腸系膜分流和腹膜后分流較為少見。

        SRS是指從脾靜脈到腎靜脈之間豐富并增粗的異常血管,其形成機(jī)制可能與先天存在的小血管擴(kuò)張有關(guān),也可能與新生血管有關(guān)[7]。SRS在CT上表現(xiàn)為脾和左腎門區(qū)域的大而彎曲的靜脈流入擴(kuò)大的左腎靜脈[8],這些分流可能非常曲折,多層螺旋CT有助于其辨別。胃腎分流表現(xiàn)為胃底與左腎靜脈、脾門與左腎靜脈間擴(kuò)張紆曲的血管,可呈瘤樣擴(kuò)張,行于腎上腺區(qū)的曲張靜脈CT平掃時(shí)可能被誤認(rèn)為腎上腺或腎上腺腫瘤,門靜脈期連續(xù)橫斷面圖像或優(yōu)質(zhì)的重組圖像有助于鑒別。胃腎分流多為左側(cè)腹膜后大靜脈通道,與左側(cè)腎靜脈擴(kuò)張相關(guān)。這些分流可能來自于已存在的微小門體系統(tǒng),或者來自于腎上腺和腎周靜脈系統(tǒng)。在胃腎分流患者中,門靜脈壓力主要通過胃短、胃后靜脈進(jìn)入胃底,形成孤立性胃靜脈曲張,再經(jīng)胃腎分流到左腎靜脈的循環(huán)通路。其他門體分流還包括腸系膜-腎[9]、腹膜后[10]、心膈角[11]靜脈分流,其中心膈角靜脈分流由擴(kuò)張的心包膈靜脈組成,常發(fā)生于下腔靜脈膜性梗阻引起的肝硬化患者,患病率約18%。

        根據(jù)SPSS直徑可將其分為大SPSS(L-SPSS,≥8 mm)、小SPSS(S-SPSS,<8 mm)、無SPSS(W-SPSS)。通常L-SPSS患者肝功能受損更嚴(yán)重,門靜脈高壓并發(fā)癥更頻繁,而且L-SPSS患者比S-SPSS患者和W-SPSS患者HE發(fā)生率更高(分別為48%、34%和20%,P<0.001);并且在肝硬化其他并發(fā)癥方面,L-SPSS和S-SPSS比W-SPSS組更易出現(xiàn)與門靜脈高壓相關(guān)的胃腸道出血、腹水、自發(fā)性腹膜炎和肝腎綜合征。L-SPSS中最常見的是脾腎分流,占L-SPSS的46%[12]。有研究[13]對門靜脈并發(fā)癥的多變量分析揭示了兩個(gè)獨(dú)立的預(yù)測因素,即肝移植前門靜脈血栓形成(PVT)和SRS的大小,SPSS 的大小和類型與死亡率、發(fā)病率或肝功能恢復(fù)均無關(guān)。然而,存在大脾腎分流的患者門靜脈高壓并發(fā)癥的發(fā)生率明顯更高,故移植前PVT和大的SRS存在的患者門靜脈并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)更高,在這種情況下術(shù)中干預(yù)SRS是有必要的,因?yàn)檫@可能進(jìn)一步降低門靜脈并發(fā)癥的發(fā)生率。

        3 SPSS的檢出及臨床意義

        3.1 SPSS的檢出 超聲檢查是一種快速、無創(chuàng)的門靜脈高壓診斷技術(shù),適用于評估門靜脈主干和側(cè)支血管的血流方向[14]。但Subramanyam等[15]研究發(fā)現(xiàn),超聲診斷的靈敏度有限,由于靜脈側(cè)支的大小和類型與門靜脈高壓程度之間的相關(guān)性不明顯,且有時(shí)患者存在大量腹水和較小的側(cè)支靜脈,故超聲對SPSS的檢測價(jià)值有限。

        增強(qiáng)CT和MR提供的橫斷面成像可以觀察整個(gè)門靜脈系統(tǒng),這些技術(shù)的發(fā)展使臨床上SPSS 的診斷和監(jiān)測更加精準(zhǔn)[6]。目前,SPSS的影像學(xué)診斷主要由多層螺旋CT給出,多層螺旋CT具有掃描速度快、重建層間距小、后處理功能強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn) ,可較好地顯示肝硬化門靜脈高壓門腔分流的表現(xiàn)。Salahshour等[16]進(jìn)行的研究結(jié)果顯示,經(jīng)多層螺旋CT檢測,冠狀動(dòng)脈、胃短支、食管旁支的存在和大小可以作為食管靜脈曲張破裂出血發(fā)生的準(zhǔn)確預(yù)測指標(biāo),而“脾胃腎”分流這種交通支的形成是食管胃靜脈曲張發(fā)生的基礎(chǔ)。當(dāng)與靜脈造影劑(分別為非碘化造影劑和釓螯合劑)結(jié)合使用時(shí),CT和MRI均可提供門靜脈系統(tǒng)清晰的橫斷面可視化,并具有清晰的空間和對比分辨率[17]。宗嶸等[10]通過應(yīng)用多層螺旋CT門靜脈成像技術(shù)評價(jià)門靜脈高壓門體分流的側(cè)支血管,其優(yōu)勢在于患者出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)提前發(fā)現(xiàn),能為臨床提供更為豐富和準(zhǔn)確的信息。這些分流道大小、血流速度等參數(shù)尚需進(jìn)一步無創(chuàng)化定量,對進(jìn)一步闡明門靜脈高壓機(jī)理及開展臨床研究至關(guān)重要,也為未來對門靜脈高壓癥患者介入治療評估提供新思路。

        3.2 SPSS的臨床意義

        3.2.1 SPSS的分流作用 SPSS的存在一方面對門靜脈血流部分分流,可能緩解門靜脈壓力,另一方面入肝血流減少,可能帶來其他臨床問題,有文獻(xiàn)[12]報(bào)道,肝硬化門靜脈高壓合并SPSS可使門靜脈對肝臟灌注減少。肝硬化失代償時(shí)SPSS的存在可導(dǎo)致“門體分流綜合征”[18],這一術(shù)語最早是由Kumamoto等[19]提出,Saad[20]進(jìn)一步闡述該綜合征包括HE、肝功能不全、肝萎縮、門靜脈分支消失和PVT。Wu等[5]研究發(fā)現(xiàn),與普通側(cè)支循環(huán)相比,UCC患者的嚴(yán)重食道或胃底靜脈曲張、門靜脈高壓性胃病和大量腹水的發(fā)生率顯著降低(P<0.01),可能與降低門靜脈壓力密切相關(guān);而HE顯著降低和血氨水平升高的發(fā)生率顯著升高,與部分血流不經(jīng)過肝臟解毒直接進(jìn)入體循環(huán)有關(guān)。有研究[21]報(bào)道脾腎分流可以在一定程度上降低門靜脈壓力,減少門靜脈高壓癥相關(guān)臨床表現(xiàn)的發(fā)生。Lipinski等[22]研究表明,存在SPSS患者的食管靜脈曲張出血發(fā)生率更高,有SPSS的患者Ⅰ級食管靜脈曲張的發(fā)生率相對高于無SPSS組,且Ⅲ級食管靜脈曲張發(fā)生率較低。Riggio等[23]研究發(fā)現(xiàn),SPSS對胃腸道出血有保護(hù)作用。Qi等[24]研究也發(fā)現(xiàn)有自發(fā)性脾腎分流的肝硬化患者發(fā)生急性上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)非常低。這一發(fā)現(xiàn)很容易解釋為自發(fā)性脾腎分流的存在降低了門靜脈壓力,從而防止了靜脈曲張出血的發(fā)展。但有自發(fā)性脾腎分流的肝硬化患者內(nèi)鏡下食管靜脈曲張的發(fā)生率高于無自發(fā)性脾腎分流的患者,這似乎是矛盾的。門靜脈壓力升高是側(cè)支循環(huán)產(chǎn)生前提,動(dòng)態(tài)平衡下側(cè)支循環(huán)只能減緩部分門靜脈壓力,當(dāng)門靜脈壓力突破某一極限時(shí),這個(gè)動(dòng)態(tài)平衡將被打破,因此,較大的側(cè)支循環(huán)也可能是門靜脈壓力很高的一種表現(xiàn)。

        3.2.2 肝功能相關(guān)性及意義 在Simón-Talero等[12]的研究中發(fā)現(xiàn),肝硬化患者中SPSS的患病率為60%,其中28%的患者有L-SPSS,且嚴(yán)重程度隨肝病和門靜脈高壓加重呈線性增加,這種聯(lián)系在肝功能相對較好的患者中尤為明顯。脾腎分流作為最常見的L-SPSS,其可以影響門靜脈主干內(nèi)徑,從而增加分流導(dǎo)致PVT、HE等并發(fā)癥,有可能引起肝功能惡化減少肝臟灌注進(jìn)一步加重肝損傷,加速肝硬化病程進(jìn)展[21]。這與Zhao等[25]研究結(jié)果一致。有研究[26]表明,在肝硬化早期治療SPSS可改變疾病的自然病程,早期栓塞(early shunt embolization,ESE)能使肝功能得到改善;在此項(xiàng)研究中,作者還發(fā)現(xiàn)在復(fù)發(fā)性或慢性HE和MELD評分較低的患者中,ESE比晚期干預(yù)更有益,是否能通過減少門靜脈高壓來提高存活率仍需要通過多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。Kumamoto等[19]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究已證實(shí),存在較大SRS的患者與較差肝功能及預(yù)后不良密切相關(guān)。Ishikawa等[27]報(bào)道了1例患HCV相關(guān)失代償性肝硬化合并難治性腦病的病例,發(fā)現(xiàn)門體分流阻斷可導(dǎo)致門脾靜脈血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變,從而顯著改善Child-Pugh和MELD-Na評分。該病例通過阻斷門體分流以及改善肝內(nèi)門靜脈血供,進(jìn)而使肝功能得到一定程度的逆轉(zhuǎn),提示可能由大的門體分流引起肝內(nèi)門靜脈供血明顯減少導(dǎo)致肝衰竭,而病毒相關(guān)肝細(xì)胞受損并不是最主要誘因。由此提出了一個(gè)新的概念,即“門靜脈-系統(tǒng)性肝功能衰竭”,用來描述無肝硬化但存在巨大門體分流的肝衰竭。

        3.2.3 肝性腦病(HE) 10%~20%的肝硬化患者有HE的發(fā)生,但其肝細(xì)胞功能尚可,SPSS存在時(shí),大量的門靜脈血流不經(jīng)過肝臟直接進(jìn)入體循環(huán),使腸道產(chǎn)生的毒性物質(zhì)無法經(jīng)過肝臟代謝[28],這也就解釋了為何在有門體分流的患者身上HE發(fā)生率更高[22]。Nardelli等[18]進(jìn)行的一項(xiàng)大型多中心研究進(jìn)一步證實(shí)了L-SPSS(直徑>8 mm)與HE的發(fā)生有關(guān),從病理生理學(xué)角度看,SPSS的總橫截分流面積(total cross-sectional SPSS area,TSA)(或多個(gè)SPSS的累積面積)比SPSS直徑更能準(zhǔn)確反映門靜脈系統(tǒng)分流的血容量。最新證據(jù)[23]表明,TSA>83 mm2會(huì)增加肝硬化患者發(fā)生顯性肝性腦病(overt hepatic encephalopathy,OHE)的風(fēng)險(xiǎn)和死亡率。筆者團(tuán)隊(duì)[29]近期報(bào)道了1例慢性乙型肝炎肝硬化失代償期患者,行內(nèi)鏡下曲張靜脈治療術(shù)后2個(gè)月開始出現(xiàn)肝區(qū)脹痛,逐漸出現(xiàn)HE癥狀且越來越重,仔細(xì)分析內(nèi)鏡治療前患者肝臟增強(qiáng)CT發(fā)現(xiàn),其門靜脈右支與肝靜脈右支有一條3 mm交通支,內(nèi)鏡下治療術(shù)后1年,該交通支擴(kuò)大到13 mm,如同形成了“天然的TIPS”導(dǎo)致頑固性HE,這一現(xiàn)象與TIPS分流直徑或總橫截分流面積及術(shù)后HE風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)有異曲同工之妙,該患者通過灌腸及酸化腸道、治療便秘后癥狀逐漸消失。胡文艷等[30]報(bào)道了1例類似自發(fā)性門體分流合并HE的患者。

        4 SPSS對相關(guān)治療的影響

        肝移植受者的預(yù)后可能會(huì)受到SPSS兩方面的影響,一方面,SPSS可能具有門靜脈血流“竊取”效應(yīng),這可能會(huì)顯著減少門靜脈血流流入移植物,有時(shí)會(huì)損害移植物的功能恢復(fù)[31]。另一方面,SPSS可能會(huì)通過限制門靜脈的高灌注,短暫地降低門靜脈高壓,并減輕由此引起的肝損傷[18],而這種損傷經(jīng)常發(fā)生在小型移植物的血運(yùn)重建后[3]。此外,Allard 等[13]進(jìn)行的研究表明,L-SPSS不會(huì)對活體肝移植后的結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響,但大的SRS卻與更高的門靜脈并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),尤其是在肝移植前的受體中,而PVT是肝硬化患者常見的并發(fā)癥,在等待肝移植的患者中發(fā)生率高達(dá)20%[32],這可能與門靜脈血流瘀滯、遺傳性或獲得性血栓前病變和/或腹部感染、手術(shù)或創(chuàng)傷造成的血管內(nèi)皮損傷有關(guān)[33]。根據(jù)多變量模型,PVT的發(fā)生被認(rèn)為對肝移植預(yù)后有不良影響,因?yàn)樗鼤?huì)引起門靜脈高壓的進(jìn)一步增加,從而導(dǎo)致潛在的危及生命的出血事件和肝功能的惡化[34]。然而,PVT是否會(huì)導(dǎo)致肝硬化的不良預(yù)后仍是一個(gè)懸而未決的問題。

        TIPS是目前治療肝硬化門靜脈高壓癥的主要微創(chuàng)介入方法,王濤等[35]研究發(fā)現(xiàn),肝硬化門靜脈高壓患者SPSS發(fā)生率為38.64%,應(yīng)用TIPS聯(lián)合封堵治療可達(dá)到封堵目的并有效降低患者門靜脈高壓,雖然有一定術(shù)后HE的風(fēng)險(xiǎn),但對術(shù)后死亡率影響不大。在門靜脈高壓的進(jìn)一步治療中,Wan等[36]探討了聯(lián)合部分脾栓塞術(shù)對TIPS治療患者長期分流通暢性和總生存率的影響,結(jié)果表明TIPS聯(lián)合部分脾栓塞術(shù)有助于提高長期原發(fā)性分流通暢率,但不能提高TIPS患者的總生存率。

        5 結(jié)語與展望

        綜上所述,SPSS為肝硬化門靜脈高壓常見的代償方式,并且是門靜脈高壓加重的間接指標(biāo),其存在可能與肝硬化預(yù)后有關(guān),尤其是在肝功能恢復(fù)較好患者中,對肝移植、TIPS的方法及預(yù)后可能產(chǎn)生影響。建議肝硬化失代償期患者進(jìn)行門靜脈血管CT造影,以評估門體分流直徑、走向及是否參與食管胃靜脈曲張的形成。對肝硬化門靜脈高壓合并SPSS患者的發(fā)生機(jī)理及合理化臨床診治,仍需在臨床實(shí)踐中進(jìn)一步探索,并在多中心研究中加以佐證。權(quán)衡SPSS存在上述優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)也將為門靜脈高壓癥的治療提供極其重要的指導(dǎo)意義。

        利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

        作者貢獻(xiàn)聲明:李雪負(fù)責(zé)選題,收集分析資料,撰寫文章;涂穎、唐斌、姚欣、李浩參與收集資料,修改論文; 湯善宏教授擬定寫作思路,指導(dǎo)撰寫文章,提供修改意見并最終定稿。

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