邱 爽， 陳 虹， 范鐵燕， 張 慶， 李 俊

1 解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心 器官移植科， 北京 100089； 2 北京清華長庚醫(yī)院 肝移植科，北京 100089； 3 天津市人民醫(yī)院 消化內(nèi)科， 天津 300000

戊型肝炎是由HEV引起的急性病毒性肝炎，主要經(jīng)糞口途徑傳播，也有輸血傳播的報道[1]。在免疫功能正常的人群中，HEV 導(dǎo)致自限性急性感染，很少發(fā)展為慢性感染性疾病，并且癥狀通常輕微。在免疫抑制劑使用患者中，HEV 感染可以持續(xù)并可能會導(dǎo)致慢性肝炎，快速發(fā)展為肝纖維化或肝硬化[2-5]，具有較高病死率。故探尋HEV相關(guān)肝衰竭的臨床特點、治療及預(yù)后尤為重要。本研究對解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心1例肝移植術(shù)后HEV感染相關(guān)肝衰竭進行回顧性分析，并結(jié)合文獻探討相關(guān)問題以提高對該病的認識。

1 病例資料

患者男性，61歲，主因“肝移植術(shù)后14年，皮膚瘙癢伴鞏膜黃染1周”于2019年1月2日入解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心診治。既往患者因“原發(fā)性肝癌、乙型肝炎肝硬化”于2005年1月20日在解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心全麻下行原位肝移植術(shù)，術(shù)前“小三陽、HBV DNA陰性”，手術(shù)順利，術(shù)后1個月肝功能降至正常出院。術(shù)后規(guī)律服用恩替卡韋抗病毒治療，定期隨訪，復(fù)查肝功能基本正常?？古女惙桨钢饾u調(diào)整為：嗎替麥考酚脂分散片0.5 g/12 h。2018年12月有外出旅游、不潔飲水及海鮮服用史，之后出現(xiàn)皮膚瘙癢伴鞏膜黃染，尿色深黃，無惡心、嘔吐，無乏力、納差，無腹痛、腹瀉，無尿頻、尿急，至北京市光華醫(yī)院查肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶1629.3 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶1430.8 U/L、谷酰轉(zhuǎn)肽酶41.9 U/L、堿性磷酸酶 210.4 U/L、總膽紅素 208 μmol/L、直接膽紅素180.2 μmol/L，故急診入解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心。查體：皮膚、鞏膜輕度黃染。心肺未見異常，腹部平坦，無胃腸型和蠕動波，無腹壁靜脈曲張，上腹可見“人”字形手術(shù)疤痕，腹軟，全腹無壓痛，無反跳痛和肌緊張，未觸及包塊，肝臟脾臟未觸及。叩無移動性濁音，腸鳴音不亢進，無氣過水聲。輔助檢查：C-反應(yīng)蛋白 4.44 mg/L，白細胞 4.05×109/L，中性粒細胞百分比74.1%，血小板104×109/L，血紅蛋白152 g/L；肝/腎功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶1440 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶891 U/L、谷酰轉(zhuǎn)肽酶 37 U/L、堿性磷酸酶152 U/L、 總膽紅素 231.7 μmol/L、直接膽紅素180.4 μmol/L、白蛋白35.8 g/L、鉀3.87 mmol/L、血氨68 μmol/L、腎功能正常。乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物：乙型肝炎表面抗體 105.67 mIU/L、乙型肝炎核心抗體2.88。淋巴亞群：CD4計數(shù) 168個/u；腫瘤標(biāo)志物：抗原19-9 35.21 U/ml；病毒全項(連續(xù)4次)：戊型肝炎抗體lgM (+)(英科新創(chuàng)，廈門科技有限公司)；凝血功能：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.22，凝血酶原活動度62.9%、凝血酶原時間28.8 s。尿常規(guī)：蛋白(+-)，膽紅素(+++)，隱血(+)，酮體(+)；自免肝抗體譜、免疫球蛋白、蛋白電泳、HCV RNA未見異常。腹部核磁提示：肝移植術(shù)后改變；磁共振胰膽管造影未見明顯異常?？紤]HEV感染引起的急性肝損傷。給予減少抗排異藥物劑量，還原型谷胱苷肽、復(fù)方甘草酸苷、多烯磷脂酰膽堿保肝降酶、丁二磺酸腺苷蛋氨酸退黃、乳果糖降血氨、血漿置換等對癥處理。經(jīng)治療后患者膽紅素仍持續(xù)升高，2019年2月1日復(fù)查肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶240 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶172 U/L、谷酰轉(zhuǎn)肽酶49 U/L、堿性磷酸酶82 U/L、總膽紅素395.5 μmol/L、直接膽紅素304.2 μmol/L。凝血功能：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.28，凝血酶原活動度58.9%、凝血酶原時間33.3 s；血氨59 μmol/L；于2019年2月3日轉(zhuǎn)入北京地壇醫(yī)院進一步治療。行肝穿刺活檢示：細胞大部分壞死。經(jīng)積極保肝等治療，肝功能持續(xù)衰竭，2019年2月26日查總膽紅素388.7 μmol/L、直接膽紅素320.2 μmol/L；凝血酶原活動度36%、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.39。故2019年2年27日轉(zhuǎn)入解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心行二次肝移植術(shù)，手術(shù)順利。病肝病理提示：肝組織灶狀肝細胞壞死，匯管區(qū)淋巴細胞浸潤，小膽管增生，膽管內(nèi)見膽栓形成。術(shù)后抗排異方案：他克莫司 3 mg/d、嗎替麥考分散片0.5 g/12 h。術(shù)后復(fù)查戊型肝炎抗體lgM (-)；1個月后肝功能降至正常出院。目前定期復(fù)查肝功能基本正常，戊型肝炎抗體IgM(-)。

2 討論

該病例為肝移植術(shù)后14年患者，結(jié)合化驗及術(shù)后病理結(jié)果，可明確肝細胞壞死，肝功能衰竭。根據(jù)臨床表現(xiàn)和戊型肝炎抗體lgM，并結(jié)合流行病學(xué)情況明確系HEV感染所致。

文獻顯示，器官移植受者、HIV感染者和血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者感染HEV后更易發(fā)展為慢性感染，而非急性感染，其中器官移植受者感染HEV后還有可能進一步迅速發(fā)展為肝纖維化和肝硬化，可能與長期服用免疫抑制劑有關(guān)。免疫抑制劑致使機體免疫功能降低，比如環(huán)孢素、西羅莫司、他克莫司、嗎替麥考酚酯等，當(dāng)感染HEV后不能及時清除病毒，對肝臟造成慢性持續(xù)性損傷，使其加速發(fā)展為肝纖維化或肝硬化。在器官移植受者中，肝移植受者更易感染HEV，有文獻[6-10]報道肝移植受者HEV發(fā)病率在1%～16.3%，其中有50%～60%可能發(fā)展成為慢性肝炎、肝纖維化和肝硬化[9,11-12]。

印度學(xué)者Aggarwal[13]在1篇評論中建議：當(dāng)免疫抑制患者發(fā)生原因不明的轉(zhuǎn)氨酶升高時，應(yīng)該聯(lián)合血清學(xué)和核酸檢測分析，以確定是否有HEV感染。這是因為在免疫抑制患者中發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換很晚。平均時間可長達10個月(非免疫抑制患者僅為l～3周)，甚至部分患者抗體始終呈陰性，這就限制了抗體檢測在診斷慢性HEV感染中的應(yīng)用；而核酸檢測更加敏感，巢式或?qū)崟rPCR可在血清或者糞便中檢測到HEV RNA，尤其是在急性感染和暴露后第l周內(nèi)更有臨床價值；因本院無法進行HEV RNA檢測，但二次肝移植前4次戊型肝炎抗體lgM均為陽性，術(shù)后戊型肝炎抗體IgM陰轉(zhuǎn)，結(jié)合其流行病學(xué)可證實診斷。

在歐洲和美國一項最大隊列HEV肝移植研究項目[11]中，有來自16個中心的85例患者，其中28例是肝移植患者，所有病例均是HEV基因3型；只有41%的病例出現(xiàn)了HEV IgM的血清學(xué)轉(zhuǎn)化；在整個隊列中有56例(66%)進展到慢性肝炎，其中有23例(82%)是肝移植受者。這些慢性HEV患者，有32%例通過單純減少免疫抑制劑而達到清除病毒的效果，另外20例(36%)分別采用干擾素、利巴韋林及二者的聯(lián)合來進行抗病毒治療；治療后，14例達到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，6例仍存在病毒血癥或在治療中；在所有病例中，其中8例(14%)慢性HEV感染患者進展到肝硬化，2例進行了再次移植。肝移植受者感染HEV后，除了表現(xiàn)為肝臟疾病的進展外，還有可能出現(xiàn)肝外的癥狀，如神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，包括多神經(jīng)根神經(jīng)病、腦炎、共濟失調(diào)/近端肌病。另有報道[14-16]肝移植術(shù)后感染HEV后并發(fā)格林巴利綜合征以及腎損傷，包括腎小球濾過率下降、膜性增殖性腎炎及腎病綜合征。一些移植中心已成功地治療了肝移植術(shù)后慢性戊型肝炎，并提出了肝移植術(shù)后慢性戊型肝炎的治療共識[17]:包括降低免疫抑制劑(最小化的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑類藥物的暴露),如果通過以上方法仍有持續(xù)的病毒血癥存在,則采用利巴韋林或長效干擾素單藥治療12周作為初始治療方案。若肝功能持續(xù)衰竭，則應(yīng)考慮行二次肝移植術(shù)。從病理結(jié)果可以看出該患者系慢性戊型肝炎肝衰竭，經(jīng)減少抗排異藥物、保肝等一系列對癥治療后病情無明顯改善，故選擇二次肝移植術(shù)，術(shù)后肝功能恢復(fù)，且檢測戊型肝炎抗體IgM陰轉(zhuǎn)；重型肝炎患者病情嚴重，進展迅速，預(yù)后較差，病死率高。隨著近幾年我國肝移植的發(fā)展，重型肝炎肝移植的成功率越來越高，故對于內(nèi)科治療效果不理想者，經(jīng)濟條件允許下應(yīng)盡早行肝移植術(shù)。

與大多數(shù)糞-口傳播的傳染病一樣，飲用水的清潔及人畜排泄物的消毒處理是最重要的預(yù)防措施。然而該病毒防不勝防，一旦出現(xiàn)疫情，這些措施難以迅速消除。接種疫苗是個體防護最直接最有效的防護手段[18]。戊型肝炎疫苗已于2012年在我國上市[19]，廈門大學(xué)張俊團隊評估接受疫苗參與者的免疫原性后發(fā)現(xiàn)，87%的接種者在4.5年后仍然留有HEV抗體[18]。對于免疫抑制患者等易感人群非常有必要進行疫苗接種，但目前尚無移植術(shù)后患者接種戊型肝炎疫苗安全性、可靠性的研究。

因此，肝移植受者若突然出現(xiàn)原因不明的肝功能異常，應(yīng)高度警惕慢性HEV 感染，進行相應(yīng)的檢查，包括血液及糞便的HEV RNA檢測，盡早診斷及治療，避免進展為肝纖維化或肝硬化，甚至危及生命。如果已進展到慢性肝炎，則應(yīng)減少免疫抑制劑用量，密切監(jiān)測是否會進展到肝纖維化。如果慢性HEV持續(xù)存在，應(yīng)使用抗病毒藥。由于干擾素的副作用及可能誘發(fā)排斥反應(yīng)，利巴韋林單藥治療3個月的方案也許是比較理想的初治方案。必要時行再次肝移植術(shù)。如何有效的加強器官移植術(shù)后戊型肝炎的診斷、預(yù)防和治療，值得當(dāng)前我國從事移植的醫(yī)務(wù)工作者認真思考并付諸醫(yī)學(xué)實踐。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：邱爽、陳虹、范鐵燕、張慶、李俊對研究的思路或設(shè)計有關(guān)鍵貢獻，參與了研究數(shù)據(jù)的獲取分析解釋過程，參與起草或修改文章關(guān)鍵內(nèi)容。