姜嵐 張勇

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是臨床常見的神經(jīng)變性病，目前我國(guó)的患病率和發(fā)病率均逐年升高。1995年Becker等［1］首次描述了經(jīng)顱超聲檢查黑質(zhì)異常高回聲（substantia nigra，SN+）與PD之間的聯(lián)系，開啟了評(píng)估SN+在PD患者和健康人中臨床意義的研究，之后研究［2］證實(shí)SN+是PD最重要的危險(xiǎn)因素之一。歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)認(rèn)可將經(jīng)顱超聲作為PD診斷及其與帕金森疊加綜合征和繼發(fā)性帕金森綜合征鑒別診斷的A級(jí)建議［3］。國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)也將“經(jīng)顱超聲顯示SN+”作為我國(guó)PD診斷支持標(biāo)準(zhǔn)中的輔助檢查指標(biāo)［4］。本文就經(jīng)顱超聲在PD診斷中的應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、經(jīng)顱超聲發(fā)現(xiàn)PD患者SN+的原理及機(jī)制

SN+提示黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)神經(jīng)元變性，動(dòng)物模型和病理學(xué)研究表明PD中SN+可能與鐵沉積相關(guān)。Zhu等［5］通過(guò)注射6-羥基多巴胺建立PD大鼠模型，經(jīng)顱超聲可觀察到大面積SN+，組織病理學(xué)檢查可見異常回聲區(qū)鐵離子聚集和小膠質(zhì)細(xì)胞增生，鐵螯合劑去鐵酮灌胃給藥后SN+面積縮小，多巴胺能神經(jīng)元壞死、鐵離子蓄積和小膠質(zhì)細(xì)胞增殖均受抑制，認(rèn)為PD病程中鐵聚集和膠質(zhì)增生均參與SN+的形成。Yu等［6］通過(guò)檢測(cè)血清和腦脊液中鐵及相關(guān)蛋白水平，發(fā)現(xiàn)SN+組PD患者的血清轉(zhuǎn)鐵蛋白、光鐵蛋白水平及腦脊液鐵水平均較對(duì)照組升高，而腦脊液鐵蛋白水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），認(rèn)為SN+與外周系統(tǒng)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)增加、細(xì)胞內(nèi)鐵釋放減少，以及腦內(nèi)鐵沉積過(guò)多有關(guān)。一項(xiàng)使用經(jīng)顱超聲和MRI的多模態(tài)成像研究［7］使用定量磁化率圖在活體內(nèi)檢測(cè)出SN+區(qū)域腦組織中鐵含量增加，大腦中過(guò)多的鐵沉積可能導(dǎo)致氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥，以致神經(jīng)元退化和死亡。但并非所有形式的鐵含量增加均會(huì)導(dǎo)致超聲波反射增加，向大鼠黑質(zhì)內(nèi)注射載鐵蛋白不會(huì)導(dǎo)致該區(qū)域的高回聲，但向大鼠黑質(zhì)內(nèi)注射游離鐵則會(huì)出現(xiàn)高回聲改變。此外，蒼白球較黑質(zhì)含有更多的鐵，理論上經(jīng)顱超聲應(yīng)表現(xiàn)為高回聲區(qū)，但實(shí)際多呈低回聲［8］。因此，與特定結(jié)構(gòu)結(jié)合的鐵可能是導(dǎo)致回聲異常的原因之一，SN+的潛在病理生理學(xué)及遺傳、環(huán)境因素的作用還需今后進(jìn)一步研究。

二、SN+與PD癥狀嚴(yán)重程度及臨床分型、分期的關(guān)系

研究［9］報(bào)道約70%～98%的PD患者SN+改變明顯，經(jīng)顱超聲鑒別診斷PD的敏感性和特異性分別為84%和85%。目前，SN+與癥狀嚴(yán)重程度的相關(guān)性仍有爭(zhēng)議，有學(xué)者［10］分析了32例PD患者的檢查資料，發(fā)現(xiàn)臨床癥狀及體征與對(duì)側(cè)SN+面積無(wú)明顯相關(guān)，認(rèn)為SN+是PD的特征標(biāo)志，但并非是疾病分期和病情嚴(yán)重程度進(jìn)展的標(biāo)志。另有研究［11］發(fā)現(xiàn)PD患者首發(fā)運(yùn)動(dòng)癥狀對(duì)側(cè)SN+面積較大，認(rèn)為SN+面積是病情嚴(yán)重程度的一項(xiàng)重要評(píng)估指標(biāo)。研究［12］發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)回聲正常的疑似PD患者對(duì)多巴胺治療大多缺乏反應(yīng)，且最終多確診為非PD，認(rèn)為黑質(zhì)回聲正?？商崾九R床醫(yī)師在隨訪中進(jìn)行帕金森疊加綜合征的篩查。Sheng等［13］將PD分為震顫型（TD）、姿勢(shì)步態(tài)異常型（PIGD）和不確定型3種，發(fā)現(xiàn)PIGD組SN+面積較TD組和不確定型組更大（均P<0.05），但與病程及病情嚴(yán)重程度均無(wú)關(guān)。一項(xiàng)5年隨訪研究［14］發(fā)現(xiàn)SN+超聲圖像并未隨時(shí)間推移出現(xiàn)變化。目前SN+與PD病情嚴(yán)重程度、臨床分型及分期的關(guān)系尚未明確，但更高的超聲儀器分辨率、更大樣本量、更細(xì)致的臨床分型和更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間均可能有助于進(jìn)一步研究。

三、經(jīng)顱超聲在PD鑒別診斷中的應(yīng)用

1.特發(fā)性震顫（essential tremor，ET）、抑郁：ET和PD的臨床表現(xiàn)時(shí)有重疊，容易誤診。黑質(zhì)回聲在ET患者中多表現(xiàn)正常，可以此鑒別診斷PD與ET。Richter等［15］認(rèn)為行黑質(zhì)冠狀面檢查可提高兩者的鑒別診斷能力，與震顫頻率測(cè)定相結(jié)合，鑒別診斷的敏感性和特異性分別達(dá)90.3%和96.9%。Sprenger等［16］對(duì)ET患者行經(jīng)顱超聲檢查，發(fā)現(xiàn)與黑質(zhì)回聲正常者相比，SN+者新發(fā)PD的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為7.00，認(rèn)為ET患者SN+與PD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)了SN+作為PD風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物的作用。抑郁是PD常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀，PD伴抑郁患者和單純抑郁患者的中縫核回聲均減低，且異常比例均高于正常對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。中縫核回聲改變可能與其結(jié)構(gòu)損傷程度有關(guān)［17］，與抑郁嚴(yán)重程度相關(guān)。但有學(xué)者［18］認(rèn)為中縫核低回聲與抑郁癥嚴(yán)重程度無(wú)相關(guān)性，今后需行更大樣本量的研究進(jìn)一步分析。

2.帕金森疊加綜合征：該病臨床表現(xiàn)與PD類似，但又有其他神經(jīng)系統(tǒng)變性，包括進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）、多系統(tǒng)萎縮（MSA）、路易體癡呆及皮質(zhì)基底節(jié)變性等，其早期診斷具有一定困難。MRI作為結(jié)構(gòu)成像技術(shù)僅能在晚期神經(jīng)變性和萎縮時(shí)才能檢出病變，F(xiàn)DG-PET檢查作為功能成像，其對(duì)多巴胺能系統(tǒng)的突觸前和突觸后成像及腦代謝譜非常敏感，但價(jià)格較高且有具有輻射性，臨床應(yīng)用有一定局限，而經(jīng)顱超聲檢查有助于診斷帕金森疊加綜合征。研究［19］顯示約1/3的PSP患者經(jīng)顱超聲檢查可見SN+，而MSA患者則較少見；豆?fàn)詈嘶芈曉鰪?qiáng)在MSA和PSP中多見，而在PD中較少見。當(dāng)單獨(dú)應(yīng)用SN+不足以區(qū)分PD和帕金森疊加綜合征時(shí)，組合指標(biāo)可提高診斷準(zhǔn)確率，如SN+與基底節(jié)區(qū)的正常回聲相結(jié)合，對(duì)特發(fā)性PD的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.91，而黑質(zhì)回聲正常與豆?fàn)詈嘶芈曉鰪?qiáng)相結(jié)合提示MSA或PSP的預(yù)測(cè)價(jià)值為0.96。此外，經(jīng)顱超聲測(cè)量第三腦室寬度和中腦腦干面積也可證實(shí)PSP后期萎縮改變［20］。

3.繼發(fā)性帕金森綜合征：多見于腦血管病、缺血缺氧性腦病、腦萎縮、腦炎、腦外傷等原發(fā)疾病繼發(fā)帕金森癥狀，經(jīng)顱超聲與MRI在檢測(cè)繼發(fā)性帕金森綜合征結(jié)構(gòu)改變方面的敏感性相當(dāng)，CDFI可提示腦血管病變，有助于血管性PD的診斷。經(jīng)顱超聲可評(píng)估腦萎縮情況，Dong等［21］認(rèn)為第三腦室寬度截?cái)嘀禐?.8 mm時(shí)，預(yù)測(cè)癡呆的敏感性和特異性分別為69.6%、67.5%。此外，部分繼發(fā)性帕金森綜合征患者經(jīng)顱超聲表現(xiàn)為額外結(jié)構(gòu)的高回聲，包括丘腦、中腦腹側(cè)被蓋區(qū)及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，原因尚不清楚，有待今后進(jìn)一步研究。

4.遺傳性帕金森綜合征：應(yīng)用經(jīng)顱超聲掃查肝豆?fàn)詈俗冃曰颊撸╓D）可見豆?fàn)詈烁呋芈暎渑c臨床嚴(yán)重程度顯著相關(guān)（r=0.77，P=0.04），可能反映了銅積聚程度［22］。一項(xiàng)鑒別診斷WD和PD患者的研究［23］發(fā)現(xiàn)，SN+診斷PD的敏感性為93.8%，特異性為90.9%，豆?fàn)詈烁呋芈曉\斷WD的敏感性為95.5%，特異性為93.8%。豆?fàn)詈烁呋芈曉跉ず薓RI T2高信號(hào)的WD患者中更為明顯，但其在MRI正常的WD患者中也可能存在［23］。經(jīng)顱超聲與MRI均可作為診斷WD的有效方法。另外，特發(fā)性基底節(jié)鈣化經(jīng)顱超聲表現(xiàn)為基底節(jié)區(qū)對(duì)稱的高回聲信號(hào)，與CT檢測(cè)到的鈣化相對(duì)應(yīng)［24］。

四、經(jīng)顱超聲診斷PD的局限性

經(jīng)顱超聲的主要局限在于有10%～20%的PD患者顳骨聲窗質(zhì)量不佳，尤以老年女性和亞洲人群為著。經(jīng)顱超聲檢查探頭頻率多為1.5～3.5 MHz，顳骨聲窗不佳時(shí)可將頻率降低至1.7～2.0 MHz，以改善穿透性，但頻率過(guò)低會(huì)限制分辨率，特別是對(duì)腦深部小結(jié)構(gòu)的分辨率，導(dǎo)致圖像質(zhì)量差無(wú)法做出準(zhǔn)確診斷。隨著圖像融合技術(shù)的發(fā)展，經(jīng)顱超聲可與MRI或PET圖像融合，提高其對(duì)腦深部小結(jié)構(gòu)的定位，實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)導(dǎo)航定位，但該方法較為繁雜，費(fèi)用高，不適合臨床推廣應(yīng)用。另外，經(jīng)顱超聲具有操作者依賴性，經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)師檢測(cè)黑質(zhì)回聲的差異較小，依托人工智能的崛起，已有研究［25］引入自動(dòng)描繪和計(jì)算技術(shù)作為黑質(zhì)回聲參數(shù)測(cè)量的輔助工具，以降低檢查者誤差。

五、小結(jié)

綜上所述，SN+是PD最重要的危險(xiǎn)因素，但其出現(xiàn)的原因尚不明確，其與PD病程和病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性仍未有定論，能否為PD臨床分型及個(gè)體化治療提供依據(jù)尚不明確。經(jīng)顱超聲可對(duì)中腦中縫和基底節(jié)區(qū)進(jìn)行探查，為臨床提供參考信息，但部分顳骨骨窗質(zhì)量不佳患者腦深部小結(jié)構(gòu)的分辨率不高，中腦和基底節(jié)區(qū)結(jié)構(gòu)顯示不清晰；且目前缺乏經(jīng)顱超聲對(duì)基底節(jié)區(qū)的系統(tǒng)研究，出現(xiàn)超聲圖像異常的原因及其代表的臨床意義尚不明確，今后需行大樣本規(guī)范研究進(jìn)一步分析。