禹遠(yuǎn)遠(yuǎn)，侯衛(wèi)東，丁紅霞，李會敏，梁亞飛，琚 瑋

(1.平頂山市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，河南 平頂山 467000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，河南 鄭州 450000)

性早熟是目前臨床兒科常見的內(nèi)分泌疾病，女童患病率高于男童，且女童中特發(fā)性中樞性性早熟(idiopathic central precocious puberty，ICPP)約占80%以上，居兒童內(nèi)分泌疾病第2位[1]。ICPP不僅可導(dǎo)致第二性征提前，且可引起骨骺提前閉合，使成年身高低于遺傳身高，嚴(yán)重影響患兒身心發(fā)育。ICPP早期診斷和治療十分關(guān)鍵，臨床常用促性腺激素釋放激素類似物(gonadotrophin releasing hormone analogue，GnRHa)進(jìn)行治療，雖然GnRHa療效確切，但療程相對較長，花費(fèi)巨大，且難以全面維持以改善患兒生理狀況[2]。因此，尋找有效治療ICPP且毒副作用少的藥物對改善ICPP患兒預(yù)后有重要意義。中醫(yī)常根據(jù)辯證論治原則治療兒童性早熟，臨床治療可根據(jù)不同病因用藥，療效確切、安全性高，且經(jīng)濟(jì)實(shí)惠。丹梔逍遙膠囊方出自《太平惠民和劑局方》中“逍遙散”加用牡丹皮、梔子制成，臨床常用于肝郁化火型失眠、多囊卵巢綜合征等疾病的治療[3-4]。中醫(yī)辯證認(rèn)為，性早熟以肝郁化火證最為多見[5]。因此，本研究旨在探討醋酸普瑞林聯(lián)合丹梔逍遙膠囊治療ICPP女性患兒的臨床療效，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年2月至2019年1月平頂山市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科收治的ICPP女性患兒為研究對象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中樞性性早熟診斷及治療共識》中ICPP診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)符合《中醫(yī)兒科臨床診療指南性早熟》中肝郁化火的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(3)均為女性，且年齡7～12歲；(4)既往未接受性早熟相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤或器質(zhì)性病變者；(2)明確甲狀腺、腎上腺、性腺或攝入外源性激素類藥物等原因所致性早熟；(3)合并嚴(yán)重心、肝、腎等重要器官功能障礙者。本研究共納入ICPP女性患兒110例，根據(jù)治療方法將患兒分為對照組和觀察組，每組各55例。對照組：年齡7～12(8.50±0.65)歲；體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)(15.77±1.36)kg·m-2；骨齡7～12(10.33±1.06)歲；Tanner乳房分期[8]：B2期29例，B3期26例；Tanner外陰分期[8]：陰毛(pubic hair,PH)1期32例，PH2期15例，PH3期8例。觀察組：年齡7～12(8.41±0.71)歲；BMI(15.56±1.20)kg·m-2，骨齡 7～12(10.25±1.32)歲；Tanner乳房分期：B2期31例，B3期24例；Tanner外陰分期：PH1期33例，PH2期14例，PH3期8例。2組患兒的年齡、BMI、骨齡、Tanner乳房分期、Tanner外陰分期比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究患兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法對照組患兒給予醋酸曲普瑞林(法國Ipsen Pharma公司，國藥準(zhǔn)字H20140298)深部肌內(nèi)注射治療，初始劑量100 μg·kg-1，然后根據(jù)患兒發(fā)育程度調(diào)整劑量80～100 μg·kg-1，每次最大劑量≤3.75 mg，首月15 d注射1次，次月開始28～30 d注射1次，治療3個月后調(diào)整劑量為60～80 μg·kg-1，共治療6個月。觀察組患兒在對照組基礎(chǔ)上給予丹梔逍遙膠囊(陜西方舟制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20060255，規(guī)格0.45 g)4粒，口服，每日2次，共治療6個月。2組患兒均加強(qiáng)體育鍛煉，每日保證10 h睡眠，禁食滋補(bǔ)品或保健品，控制體質(zhì)量，治療期間禁止使用其他類似藥物治療。

1.3 觀察指標(biāo)(1)血清性激素水平檢測：治療前及治療6個月后分別抽取2組患兒空腹靜脈血 3 mL，自然分層后 3 000 r·min-1離心10 min(離心半徑10 cm)，取上層血清，-20 ℃保存?zhèn)溆谩２捎没瘜W(xué)發(fā)光免疫分析儀(德國西門子股份公司)檢測患兒血清性激素卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)水平，嚴(yán)格按照化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及試劑盒(美國Beckman Coulter公司)說明書進(jìn)行操作。(2)臨床療效評估：治療6個月后參考《中樞性性早熟診斷及治療共識》[6]評估2組患兒臨床療效。治愈：雙側(cè)乳核基本消散，卵巢、子宮提早發(fā)育情況停滯并有逆向改變情況，血清性激素水平恢復(fù)正常；顯效：雙側(cè)乳核較治療前明顯縮小，卵巢、子宮發(fā)育基本停滯，性激素水平明顯下降；有效：雙側(cè)乳核較治療前有所縮小，卵巢、子宮發(fā)育基本停滯，性激素水平有所下降；無效：雙側(cè)乳核未見縮小或增大，卵巢、子宮發(fā)育提前發(fā)育情況無好轉(zhuǎn)，性激素水平無變化或惡化?？傆行?(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(3)中醫(yī)癥候程度積分：根據(jù)2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]及《中醫(yī)兒科學(xué)》(第2版)[10]，對2組患兒治療前及治療6個月后的中醫(yī)癥候程度進(jìn)行評分。主癥包括乳房發(fā)育、月經(jīng)帶下及陰毛腋毛分布(每項(xiàng)0、2、4、6分)，次癥包括乳房脹痛、胸脅脹悶、急躁易怒、便秘、燥熱、舌紅苔黃脈弦數(shù)(每項(xiàng)0、1、2、3分)，主癥與次癥分值總和為中醫(yī)癥候總積分，總積分0～36分，總積分越高表示癥狀越嚴(yán)重。(4)血清骨代謝標(biāo)志物水平檢測：治療前及治療6個月抽取2組患兒空腹靜脈血，分離血清，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測患兒血清Ⅰ型前膠原氨基端延長肽(type I procollagen amino terminal elongation peptide，PⅠNP)、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(beta C-terminal cross-linked telopeptides of type I collagen，β-CTx)、N端骨鈣素(N-terminal osteocalcin，N-MID)水平，所用試劑盒購自美國羅氏公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。(5)不良反應(yīng)：記錄治療期間2組患兒出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生情況，并計算不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒血清性激素水平比較結(jié)果見表1。治療前2組患兒血清FSH、LH、E2水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組患兒治療6個月后血清FSH、LH、E2水平均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療6個月后，觀察組患兒血清FSH、LH、E2水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組患兒血清性激素水平比較Tab.1 Comparison of serum sex hormone levels of children between the two groups

2.2 2組患兒臨床療效比較結(jié)果見表2。觀察組和對照組患兒治愈、顯效、有效、無效例數(shù)等級分布比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=6.135，P<0.05)。觀察組患兒總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.453，P<0.05)。

表2 2組患兒臨床療效比較Tab.2 Comparison of clinical efficacy of children between the two groups 例(%)

2.3 2組患兒中醫(yī)癥候積分比較結(jié)果見表3。治療前2組患兒中醫(yī)癥候主癥、次癥、總分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組患兒治療6個月后中醫(yī)癥候主癥、次癥、總分均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療6個月后，觀察組患兒中醫(yī)癥候次癥、總分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2組患兒治療6個月后中醫(yī)癥候主癥積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表3 2組患兒中醫(yī)癥候積分比較Tab.3 Comparison of Chinese medicine syndrome scores of children between the two groups

2.4 2組患兒血清骨代謝標(biāo)志物水平比較結(jié)果見表4。治療前2組患兒血清PⅠNP、β-CTx、N-MID水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療6個月后，2組患兒血清PⅠNP、N-MID水平均顯著低于治療前，β-CTx水平顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療6個月后，觀察組患兒血清PⅠNP、N-MID水平顯著低于對照組，β-CTx水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表4 2組患兒血清骨代謝標(biāo)志物水平比較Tab.4 Comparison of serum bone metabolism marker levels of children between the two groups

2.5 2組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較治療期間，對照組患兒出現(xiàn)頭暈1例、胃腸道反應(yīng)2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.45%(3/55)；觀察組患兒出現(xiàn)頭暈2例、胃腸道反應(yīng)3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.91%(5/55)；2組患兒不良反應(yīng)均較輕，未經(jīng)干預(yù)均好轉(zhuǎn)。2組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.484，P>0.05)。

3 討論

IPCC發(fā)病原因多樣，體質(zhì)、飲食、環(huán)境等多種因素均可誘導(dǎo)下丘腦-垂體-腎上腺軸提前啟動，從而導(dǎo)致性腺、性器官等過早發(fā)育，機(jī)體出現(xiàn)一系列早熟體征。若不提前進(jìn)行干預(yù)，IPCC不僅可影響骨骼發(fā)育，使骨骺提前閉合，還可能導(dǎo)致患兒自卑、社交障礙等異常的心理和社會行為[11-12]。ICPP治療的關(guān)鍵在于控制或減緩性成熟速度，臨床多采用GnRHa通過持續(xù)抑制下丘腦促性腺激素類釋放激素的敏感性，進(jìn)而減少性激素分泌，達(dá)到延緩青春期進(jìn)展、骨骼發(fā)育的目的[13]。近年來隨著研究的深入，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，GnRHa對快速進(jìn)展型ICPP患兒的治療效果并不理想，且長期用藥還可能導(dǎo)致生長減速、體質(zhì)量增長等不良反應(yīng)[14]。目前，中醫(yī)藥在治療性早熟方面取得良好臨床效果，且不良反應(yīng)少，結(jié)合飲食調(diào)整等非藥物手段可進(jìn)一步提高療效，中醫(yī)藥治療ICPP獲得患兒及家長的普遍認(rèn)可。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，臨床中ICPP以肝郁化火型居多，肝郁化火基本病理包括肝氣郁結(jié)及內(nèi)火熾盛，是由內(nèi)傷七情所致的證型[15]。ICPP患兒多因食易化火化熱食物，使陰液耗損，肝火旺盛，脾胃運(yùn)化失常，久之水濕痰飲，痰濕郁久化火，熱灼血絡(luò)，沖任失調(diào)，終致天癸早至。根據(jù)辯證論治原則本證需配伍辛散疏達(dá)、清熱滋潤中草藥。丹梔逍遙膠囊方中白芍收斂肝陰；柴胡疏達(dá)肝氣；當(dāng)歸補(bǔ)血活血；白術(shù)、茯苓燥濕利水，健脾益氣；梔子、牡丹皮清熱涼血、瀉火除煩。甘草調(diào)和諸藥，更好發(fā)揮清熱解郁、疏肝健脾的作用，使沖任得調(diào)、氣血陰陽恢復(fù)平衡，相應(yīng)癥狀消失[16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒總有效率顯著高于對照組，治療后觀察組患兒中醫(yī)癥候次癥、總分顯著低于對照組，說明丹梔逍遙膠囊可有效增強(qiáng)醋酸曲普瑞林治療ICPP臨床效果。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，柴胡中有效成分柴胡皂苷可抑制機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮擬膽堿樣作用，從而發(fā)揮保肝護(hù)肝、抗抑郁作用，柴胡揮發(fā)油可增強(qiáng)機(jī)體免疫力，有助于調(diào)節(jié)機(jī)體機(jī)能[17]。白芍中萜類及苷類化合物具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、護(hù)肝等作用；柴胡白芍提取液可改善小鼠抑郁樣行為[18-19]。另有研究表明，丹梔逍遙丸可調(diào)節(jié)多囊卵巢綜合征患者血清性激素水平，降低血清LH、E2水平[20]。上述研究均說明，丹梔逍遙膠囊方中多種藥物均具有清熱解郁、調(diào)節(jié)機(jī)體性激素作用。性激素在骨骼發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用，主要體現(xiàn)在調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞平衡方面[21]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患兒血清FSH、LH、E2水平均顯著低于對照組，治療后觀察組患兒血清骨代謝標(biāo)志物PⅠNP、N-MID水平均顯著低于對照組，提示丹梔逍遙膠囊聯(lián)合GnRHa醋酸普瑞林可有效改善ICPP患兒機(jī)體性激素、骨代謝，從而改善ICPP臨床癥狀。此外，本研究結(jié)果顯示，治療期間觀察組與對照組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示聯(lián)用丹梔逍遙膠囊未增加不良反應(yīng)，聯(lián)合用藥安全有效。

綜上所述，丹梔逍遙膠囊聯(lián)合GnRHa醋酸曲普瑞林治療ICPP女性患兒療效顯著，在調(diào)節(jié)機(jī)體性激素、骨骼健康發(fā)育方面發(fā)揮積極有效的作用，且安全可靠，值得臨床借鑒和推廣。