沈 蓮，宋海濤，孟令新

(1.日照市第二人民醫(yī)院腫瘤科,山東 日照 276800；2.日照市人民醫(yī)院腫瘤科，山東 日照 276826)

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC) 約占所有肺癌的80%～85%[1]。晚期NSCLC伴腦轉移發(fā)生率為40%～50%，患者預后差，生存時間短，治療方式以放射治療、化學治療、靶向治療及免疫治療為主，但總體治療效果不理想[2]。安羅替尼是中國 2018 年 5 月批準上市的自主研發(fā)的新型小分子多靶點抗癌藥物，具有抗腫瘤血管再生和抑制腫瘤細胞增殖的作用[3]，還可延遲惡性腫瘤發(fā)生轉移的時間[4]，用于治療晚期NSCLC療效確切，成為晚期NSCLC靶向治療的首選[5]。JIANG等[6]首次證明了安羅替尼對腦轉移具有較好的控制作用，且顱內的控制作用與顱外效果一致。國內外多項研究結果表明，放射治療是腦轉移瘤患者主要的非手術治療方法，其對顱內轉移病灶控制良好，能快速緩解患者癥狀，改善部分神經功能障礙以及精細動作的協(xié)調性，使患者的生活質量和神經認知功能均有所恢復[7-10]。因此，對于NSCLC伴腦轉移瘤的患者來說，口服安羅替尼維持治療，同時對肺癌腦轉移瘤局部采取放射治療(包括適形放射治療和調強放射治療)成為很多患者和醫(yī)生的選擇[11]。為進一步探討放射治療聯(lián)合安羅替尼治療NSCLC伴腦轉移瘤的療效及安全性，本研究對48 例 NSCLC 伴腦轉移瘤患者的臨床和隨訪資料進行了回顧性分析，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇 2017 年 5 月至2020 年 1月日照市人民醫(yī)院收治的晚期 NSCLC 伴腦轉移瘤患者48例為研究對象，所有患者經臨床病理學、影像學診斷確診。病例納入標準：(1)經病理組織學及影像學診斷為NSCLC伴腦轉移；(2)血常規(guī)、凝血及心、肝、腎功能等檢查符合治療要求；(3)至少有1個在影像學上可測量的臨床觀察病灶；(4)所有患者至少行2個療程安羅替尼治療并行療效評價；(5)卡氏(karnofsky，KPS)評分≥60 分；(6)預計患者生存期>3個月；(7)患者均簽署治療同意書。排除標準：(1)驅動基因陽性者；(2)有出血傾向、藥物控制不理想的高血壓以及24 h尿蛋白定量>1.0 g者；(3)腦血管疾病或精神障礙、意識不清不能配合臨床治療患者。根據治療方法將患者分為觀察組(n=20)和對照組(n=28)。對照組：男 18 例，女 10 例；年齡 46 ～ 75 歲，中位年齡64.5歲；KPS評分：70～80 分20例，80～90分 4例，≥90分4例；病理類型：腺癌24例，其他4例；轉移瘤數目：1個7例，2個4例，3個及以上17例。觀察組：男 13 例，女7 例；年齡 42 ～ 74 歲，中位年齡61.0歲；KPS評分：70～80 分14例，80～90分 4例，≥90分2例；病理類型：腺癌17例，其他3例；轉移瘤數目：1個6例，2個3例，3個及以上11例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 治療方法2組患者的腦轉移瘤均給予放射治療，具體操作為：患者做好頭部熱塑膜固定后，采用飛利浦PHILIPS Brilliance Big Bore 16排大孔徑CT采集定位圖像，并傳至EclipseV13.0治療計劃系統(tǒng)，由放射治療醫(yī)師勾畫出靶區(qū)位置，物理師做出相應的放射治療計劃，采用美國瓦里安直線加速器EX-408-6MVX線進行 CT 模擬定位后對3個及以下病灶的腦轉移瘤使用立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy,SBRT)或動態(tài)調強放射治療；4 個及以上病灶的腦轉移瘤使用全腦放射治療，后期局部采用適形或者動態(tài)調強放射治療加量，腫瘤區(qū)總量45～50 Gy。在此基礎上，觀察組患者同期給予安羅替尼(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字 H20180004)12 mg，口服，每日1次，治療 2 周后停藥 1 周，21 d 為1個療程。采用美國國家癌癥研究所常見藥物毒性反應分級標準4.0版(common terminology criteria for adverse events,CTCAE 4.0)進行不良事件分級，如患者出現Ⅲ或Ⅳ級不良反應，允許調整劑量至每日10 mg 或 8 mg。對照組患者同期給予培美曲塞聯(lián)合卡鉑化學治療方案：第1天，培美曲塞(江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準字 H20051288)500 mg·m-2靜脈滴注；第2天，卡鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準字 H10920028)，根據藥/時曲線下面積=5的原則進行給藥，靜脈滴注，21 d為1個療程。2組患者均至少完成2個療程的治療。化學治療前均給予常規(guī)抗過敏、止吐等預處理治療。若患者出現客觀證據證明疾病進展、治療過程中出現不可耐受的毒性反應或患者拒絕進一步治療時，則中止化學治療；每2個療程進行1次影像學評估。

1.3 觀察指標(1)近期療效：患者完成2個療程治療后根據實體瘤療效評價標準1.1版(response evaluation criteria in solid tumors 1.1,RECIST 1.1[12]進行療效評估(胸部和頭部病灶同時觀察)。完全緩解(complete response，CR)：實體瘤病灶完全消失，胸部和頭部病灶直徑均減少至 10 mm 以下；部分緩解(partial response，PR)：胸部和頭部病灶直徑之和較基線水平減少超過 30%；疾病穩(wěn)定(stable desponse，SD)：實體病灶直徑之和減小的程度介于 PR 和 PD 之間；疾病進展(progressive disease，PD)：以所有測量的實體瘤病灶直徑之和的最小值為參照，胸部和頭部病灶直徑之和相對增加超過 20%，或其絕對值增加至少 5 mm或出現 1 個或多個新病灶。根據療效計算患者的客觀緩解率(objective response rate，ORR)和疾病控制率(disease control rate，DCR)，ORR =(CR例數+PR例數)/ 總例數×100%；DCR=(CR例數+PR例數+SD例數)/ 總例數×100%。 (2)生存療效評估：通過患者的無進展生存期(progress free survival，PFS)和發(fā)現腦轉移瘤后總生存期(overall survival,OS)來評估患者的生存情況。(3)不良反應發(fā)生情況：觀察患者治療期間胃腸道惡心嘔吐、肝功能異常、高血壓、血液系統(tǒng)等不良反應的發(fā)生情況。根據CTCAE 4.0評估患者的不良反應(分為Ⅰ～Ⅳ級)。

1.4 統(tǒng)計學處理應用 SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計數資料以例數和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank法進行生存率曲線統(tǒng)計學檢驗；P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 近期療效觀察組患者CR 3例，PR 4例，SD 10例，PD 3例，ORR為35.00%(7/20)，DCR為85.00%(17/20)；對照組患者CR 2例，PR 4例，SD 9例，PD 13例，ORR為21.43%(6/28)，DCR為53.57%(15/28)。觀察組患者的DCR顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=3.868，P=0.049)；2組患者的ORR比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.509，P=0.475)。

2.2 生存療效隨訪時間為1.4～20.0個月。截至隨訪結束，48例患者均已死亡。觀察組和對照組患者的中位PFS分別為3.7個月和2.3個月，觀察組患者的中位PFS顯著長于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.036)。觀察組和對照組患者的中位OS顯著分別為5.5個月和3.8個月，觀察組患者的中位OS顯著長于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.014)。

圖1 2組患者的RFS生存曲線Fig.1 Survival curve of patients in PFS in the two groups

圖2 2組患者的OS生存曲線Fig.2 Survival curve of patients in OS in the two groups

2.3 不良反應觀察組患者服用安羅替尼后出現的主要不良反應為高血壓(5例)、腹瀉(2例)、蛋白尿(3例)、手足皮膚反應(2例)；其中Ⅰ級不良反應8例(66.7%)，包括高血壓4例、腹瀉1例、蛋白尿2例、手足皮膚反應1例；Ⅱ級不良反應4例(33.3%)，包括高血壓1例、腹瀉1例、蛋白尿1例、手足皮膚反應1例。觀察組中4例(20.0%)患者的服藥劑量從12 mg下調至10 mg，在劑量下調或對癥治療后，所有不良反應得到控制。對照組患者出現的主要不良反應為高血壓(2例)、腹瀉(2例)、蛋白尿(1例)、手足皮膚反應(2例)；其中Ⅰ級不良反應5例(71.4%)，包括腹瀉2例、蛋白尿1例、手足皮膚反應2例；Ⅱ級不良反應2例(28.6%)，均為高血壓。對照組和觀察組患者的不良反應發(fā)生率分別為 25.00%(7/28)、60.00%(12/20)；對照組患者不良反應發(fā)生率顯著低于觀察組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.976，P=0.015)。

3 討論

NSCLC為常見的肺癌臨床病理類型，疾病發(fā)展后期會以腦轉移的形式向遠處轉移，肺癌腦轉移發(fā)生率為40%～50%，主要癥狀表現為頭痛、肢體無力、偏癱、行為和精神改變、認知障礙、癲癇、共濟失調、失語、一側感覺喪失、視神經乳頭水腫等等，患者預后較差，自然平均生存時間為1～2個月，有癥狀腦轉移患者的中位OS短于無癥狀患者[13]。腦轉移瘤的傳統(tǒng)治療策略包括手術治療、全腦放射治療、SBRT和立體定向放射治療、糖皮質激素或單獨全身治療，臨床上通常根據患者的具體病情采用多種手段綜合治療[14]，但哪種治療方案效果最佳仍未達成共識[15]。

GOMEZ 等[16]在一項多中心、隨機、對照、2期臨床研究中，將49例Ⅳ期NSCLC患者隨機分為局部鞏固治療組(化學治療聯(lián)合SBRT放射治療)25例和單純維持性治療組24例,比較2組患者的生存期及不良反應，結果顯示，局部鞏固治療組患者的中位PFS明顯長于單純維持性治療組(11.9個月vs.3.9個月)，且2組患者的不良事件相似，均無Ⅳ級不良事件或因治療而死亡患者。李俊等[17]將60例確診的腦轉移瘤患者隨機分為觀察組與對照組各30例(其中觀察組中肺癌患者18例，對照組中肺癌患者17例)，對照組患者采用全腦放射治療方案，觀察組患者采用SBRT聯(lián)合分子靶向藥物(吉非替尼)治療，結果顯示，觀察組與對照組患者治療有效率分別為83.3%、26.7%，觀察組患者治療有效率顯著高于對照組。姜力豪等[18]評估了放射治療劑量和靶向維持治療對Ⅳ期NSCLC患者預后的影響，結果顯示，較高放射劑量和靶向維持治療均可明顯改善患者的預后。

化學治療是NSCLC患者的主要治療方式，很多患者治療初期效果顯著，但隨著治療時間的延長，癌細胞顯示出強大的耐藥性，導致化學治療療效下降。另外，化學藥物的毒副作用以及非特異性影響，也限制了其在臨床的應用[19]。在臨床試驗中，安羅替尼作為一種新型的選擇性靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑，在晚期 NSCLC的治療中已證實具有顯著療效，能夠明顯提高DCR，延長患者的PFS、OS，與文獻報道結果一致[20-24]。

許多臨床研究顯示，安羅替尼在治療晚期肺癌的療效及安全性上具有明顯優(yōu)勢，能夠顯著延長患者的生存期[25-26]。HAN等[27]報道，安羅替尼已在2018-05-10被國家藥品監(jiān)督管理局獲批新增適應證“三線治療NSCLC”，推薦作為晚期NSCLC患者三線及以上的治療方案；其作用機制主要是抑制對成纖維細胞生長因子受體1-酪氨酸激酶抑制劑獲得性耐藥的 NSCLC細胞[28]，其不僅能抑制腫瘤血管的生成，還能抑制腫瘤細胞分裂和轉移。另有研究發(fā)現，安羅替尼可以通過血腦屏障，對顱腦轉移瘤有效，其聯(lián)合放射治療可提高NSCLC伴腦轉移患者的ORR及DCR，且不良反應發(fā)生率較低[29]。

本研究中，觀察組患者在放射治療的同時選擇靶向藥物安羅替尼全身維持治療，對照組患者同期給予培美曲塞聯(lián)合卡鉑化學治療方案，結果顯示，觀察組患者能獲得較高的DCR，2組患者間ORR比較差異無統(tǒng)計學意義。在NSCLC伴腦轉移瘤患者的治療中，局部放射治療(尤其是SBRT)與化學治療、靶向治療等通過不同形式的聯(lián)合能夠有效提高惡性腫瘤患者的臨床療效及生活質量，改善患者的預后。

在毒副作用方面，安羅替尼的主要不良反應是高血壓、蛋白尿、口腔黏膜炎、消化道出血、蛋白尿、手足綜合征、乏力等。本研究中，觀察組患者的總不良反應發(fā)生率顯著高于對照組，主要表現為高血壓及蛋白尿、腹瀉，多為Ⅰ～Ⅱ級，且無治療相關性死亡發(fā)生，說明放射治療聯(lián)合安羅替尼未明顯增加嚴重的不良反應。本研究中其他不良反應如手足皮膚反應的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，表明患者總體耐受較好，與文獻報道基本相符[30]，證實安羅替尼可以作為晚期NSCLC腦轉移患者的治療方案。HAN 等[31]將晚期NSCLC患者分為2組，分別采用安羅替尼和安慰劑進行治療，結果顯示，安羅替尼能夠明顯提高DCR、ORR，延長患者的PFS、OS，具有更廣泛和更顯著的抗腫瘤效果，且未出現無法預測的不良事件。CHENG等[32]將安羅替尼作為三線治療方案用于復發(fā)性小細胞肺癌的治療，結果顯示，安羅替尼組患者的PFS較安慰劑組延長了3～4個月，疾病進展風險降低了81%，且不良事件經過對癥處理患者均可耐受。

綜上所述，放射治療聯(lián)合安羅替尼治療晚期 NSCLC伴腦轉移患者較放射治療聯(lián)合卡鉑化學治療方案的近期療效顯著，生存療效PFS和OS明顯提高，且不良反應發(fā)生率較低。但目前關于安羅替尼治療晚期 NSCLC伴腦轉移患者的相關研究數量較少，上述結論有待更多高質量的大樣本研究予以確定。