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        4種他達拉非雜質(zhì)的合成

        2021-12-21 10:17:10劉文濤李新志孔祥雨
        食品與藥品 2021年6期

        張 彬,劉文濤,李新志,楊 利,孔祥雨

        (山東省藥學(xué)科學(xué)院 山東省化藥重點實驗室,山東 濟南 250101)

        他達拉非,化學(xué)名為:(6R,12aR)-6-(1, 3-苯并二惡茂-5-基)-2-甲基-2, 3, 6, 7, 12, 12a-六氫化吡嗪并[1’, 2’: 1, 6]-吡啶并[3, 4-b]吲哚-1, 4-二酮,分子式:C22H19N3O4,相對分子質(zhì)量:389.41。起初由葛蘭素史克公司[1]研發(fā),隨后被轉(zhuǎn)讓給美國艾科斯(ICOS)公司,后經(jīng)ICOS公司與禮來公司聯(lián)合開發(fā),并于2003年11月經(jīng)美國藥品食品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市。他達拉非是 FDA 和中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)批準(zhǔn)的唯一長效5型磷酸二酯酶抑制劑(PDE5),其半衰期為17.5 h,比西地那非長[2],持續(xù)時間久,使用劑量小,心血管安全性好,不會增加心血管疾病的風(fēng)險,具有良好的安全性和耐受性[3]。其適應(yīng)癥除勃起功能障礙(ED)外,分別于2009年5月和2011年10月經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療肺動脈高壓[4-5]和良性前列腺增生[6]。此外,他達拉非還用于急性缺氧性肺血管收縮[7]和減少內(nèi)臟脂肪蓄積[8]。2013年開始,他達拉非在銷售額上超過西地那非,2015年實現(xiàn)23億美元銷售額,在市場份額和凈銷售額上全面超越其主要競爭對手,成為ED市場遙遙領(lǐng)先的全球領(lǐng)導(dǎo)者[9]。

        他達拉非的合成需經(jīng)與甲胺水溶液的環(huán)合反應(yīng)[10],質(zhì)量控制研究中發(fā)現(xiàn)4類與甲胺有關(guān)的雜質(zhì),包括雜質(zhì)I((6R, 12aR)-6-(1, 3-苯并間二氧戊環(huán)-5-基)-2, 3, 6, 7, 12, 12a-六氫化吡嗪并[1’, 2’: 1, 6]-吡啶并[3, 4-b]吲哚-1, 4-二酮),雜質(zhì)II((6R, 12aR)-6-(1, 3-苯并間二氧戊環(huán)-5-基)-2-乙基-2, 3, 6, 7, 12,12a-六氫化吡嗪并[1’, 2’: 1, 6]-吡啶并[3, 4-b]吲哚-1,4-二酮),雜質(zhì)III((6R,12aR)-6-(1, 3-苯并間二氧戊環(huán)-5-基)-2-氨基-2, 3, 6, 7, 12, 12a-六氫化吡嗪并[1’, 2’: 1, 6]-吡啶并[3, 4-b]吲哚-1, 4-二酮),雜質(zhì)IV((1R, 3R)-1-(1, 3-苯并二惡茂-5-基)-2-(2-(二甲氨基)乙?;?-2, 3, 4, 9-四氫-1H-吡啶并[3, 4-b]吲哚-3-羧酸甲酯),這是由于甲胺的工業(yè)制備過程中不可避免地會含有其他氨類化合物,這些化合物不容易被檢測出來,而且會與環(huán)合之前的他達拉非中間體發(fā)生反應(yīng),從而在他達拉非原料藥中引入這4種雜質(zhì)。這4種雜質(zhì)的合成方法未見文獻報道,故對這4種雜質(zhì)進行了合成研究,以便作為雜質(zhì)對照品,為他達拉非原料及其中間體的質(zhì)量控制研究提供指導(dǎo)和幫助。4種雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)見圖1。

        圖1 雜質(zhì)I、雜質(zhì)II、雜質(zhì)III、雜質(zhì)IV結(jié)構(gòu)

        1 儀器與材料

        1.1 儀器

        Inova-400超導(dǎo)核磁共振波譜儀(美國Varian,內(nèi)標(biāo)TMS);Agilent 1260高效液相色譜儀(美國Agilent);LCQ型質(zhì)譜儀(美國Finnigan);電子分析天平(瑞士Mettler Toledo)。

        1.2 藥品與試劑

        N-氯乙酰代四氫-β-咔啉((1R, 3R)-1-(1, 3-苯并二惡茂-5-基)-2-(2-氯乙?;?-2, 3, 4, 9-四氫-1氫-吡啶并[3, 4-b]吲哚-3-羧酸甲酯)(實驗室自制[10]);30 %氨水(分析純,萊陽市康德化工有限公司);70 %一乙胺溶液(分析純,天津大茂化學(xué)試劑廠);80 %水合肼(分析純,山東西亞試劑);40 %二甲胺水溶液(分析純,天津大茂化學(xué)試劑廠);其余試劑均為分析純。

        2 方法與結(jié)果

        2.1 雜質(zhì)I的合成

        合成路線見圖2。

        圖2 雜質(zhì)I的合成路線

        取N-氯乙酰代四氫-β-咔啉(10 g,0.0235 mol),30 %氨水(35.5 g,0.305 mol),甲醇80 ml加入250 ml三口瓶中,攪拌加熱至回流,回流反應(yīng)30 h,HPLC監(jiān)控至反應(yīng)完全(N-氯乙酰代四氫-β-咔啉<1 %),過濾,得白色固體,加至甲醇-水(1:1)100 ml中室溫攪拌2 h,過濾,濾餅用少量甲醇淋洗,60 ℃真空干燥,得白色固體雜質(zhì)I 7.8 g,HPLC純度99.3 %。ESI-MSm/z實測值(計算值):374.3(374.12)[M-H]-。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:11.06(s,1H),7.91(m,1H),7.82(s,1H),7.35~7.12(m,3H),6.92~6.87(m,3H),6.18 (s,1H),5.95(d,2H),4.39(dd,1H),4.21~4.03(m,2H),3.75(dd,1H),3.23(dd,1H)。

        2.2 雜質(zhì)II的合成

        合成路線見圖3。

        圖3 雜質(zhì)II的合成路線

        將N-氯乙酰代四氫-β-咔啉(10 g,0.0235 mol),乙醇80 ml,70 %一乙胺溶液(3.98 g,0.062 mol)加入250 ml三口瓶中,攪拌加熱至回流,回流反應(yīng)10 h,HPLC監(jiān)控反應(yīng)至反應(yīng)完全(N-氯乙酰代四氫-β-咔啉<1 %),降溫至室溫,過濾,得類白色固體,加至乙腈-水(2:1)100 ml中,室溫攪拌2 h,過濾,少量乙腈淋洗濾餅,60 ℃真空干燥得白色固體雜質(zhì)II 8.5 g,HPLC純度99.5 %。ESI-MSm/z實測值(計算值):402.1(402.15)[M-H]-。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ:11.06(s,1H),7.82(s,1H),7.35~7.12(m,3H),6.92~6.87 (m,3H),6.18(s,1H),5.95(d,2H),4.41(dd,1H),4.21~4.03(m, 2H),3.92(m,2H),3.72(dd,1H),3.21(dd,1H),1.23(t,3H)。

        2.3 雜質(zhì)III的合成

        合成路線見圖4。

        圖4 雜質(zhì)III的合成路線

        將N-氯乙酰代四氫-β-咔啉(10 g,0.0235 mol),甲醇80 ml,80 %水合肼(5.135 g,0.082 mol)加入250 ml三口瓶中,攪拌加熱至回流,回流反應(yīng)8 h,HPLC監(jiān)控反應(yīng)至反應(yīng)完全(N-氯乙酰代四氫-β-咔啉<1 %),降溫至室溫,過濾,得到類白色固體,加至甲醇-水(2:1)100 ml中,室溫攪拌2 h,過濾,少量甲醇淋洗濾餅,60 ℃真空干燥得白色固體雜質(zhì)Ⅲ 8.4 g,純度99.2 %。ESI-MSm/z實測值(計算值):389.3(389.13)[M-H]-。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ:11.06(s,1H),7.82(s,1H),7.35~7.12(m,3H),6.92~6.87(m,3H), 6.18(s,1H),5.95(d,2H),4.39(dd,1H),4.30(s,2H),4.19~4.01(m,2H),3.75(dd,1H),3.23(dd,1H)。

        2.4 雜質(zhì)IV的合成

        合成路線見圖5。

        圖5 雜質(zhì)IV的合成路線

        將N-氯乙酰代四氫-β-咔啉(10 g,0.0235 mol),乙醇30 ml,純化水10 ml,40 %二甲胺水溶液(23.9 g,0.212 mol)加入100 ml三口瓶中,攪拌加熱至65 ℃,反應(yīng)3 h,HPLC監(jiān)控反應(yīng)至反應(yīng)完全(N-氯乙酰代四氫-β-咔啉<1 %),降溫至室溫,過濾,得白色固體,加至乙醇-水(1:1)100 ml中,室溫攪拌2 h,過濾,少量乙醇淋洗濾餅,60 ℃真空干燥,得白色固體雜質(zhì)IV 8.7 g,純度99 %。ESI-MSm/z實測值(計算值):434.1(434.18)[M-H]-。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:11.06(s,1H),7.81(s,1H),7.35~7.12(m,3H),6.92~6.87(m,3H),6.18(s,1H),5.95(d,2H),4.36(dd,1H),3.94(s,3H),3.75(s,2H),3.56(dd,1H),3.03(dd,1H),2.77(s,6H)。

        3 結(jié)論

        本文首次報道了他達拉非4種雜質(zhì)的合成方法。以N-氯乙酰代四氫-β-咔啉為原料,分別與氨水,一乙胺,水合肼和二甲胺發(fā)生反應(yīng)合成4種雜質(zhì),精制得到純度都>99 %的目標(biāo)產(chǎn)物。合成路線簡單,收率高,原料易得。合成的4種雜質(zhì)結(jié)構(gòu)經(jīng)MS和1H NMR確認,可作為他達拉非質(zhì)量控制的雜質(zhì)對照品。

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