樊鳳嬌 何繼祥 黃月婷 徐兵 姜義榮

原發(fā)免疫性血小板減少癥(ITP)是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，主要發(fā)病機(jī)制是機(jī)體對(duì)自身抗原免疫失耐受，導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的血小板破壞增多及產(chǎn)生不足[1]。ITP治療首選糖皮質(zhì)激素，近期有效率約80%，但長(zhǎng)期有效率較低，80%的患者在激素減量后反復(fù)發(fā)作[2]，目前臨床上尚無(wú)根治ITP的治療方案，對(duì)于糖皮質(zhì)激素一線治療無(wú)效或復(fù)發(fā)/依賴的患者，如何維持其長(zhǎng)期緩解或血小板計(jì)數(shù)處于相對(duì)安全水平是治療的關(guān)鍵及難題。二線治療方案中，艾曲波帕作為二代口服的血小板生成素(TPO)受體激動(dòng)劑(TPO-Ras)，具有起效快(1～2周)的特點(diǎn)，但停藥后療效不能維持[1]；利妥昔單抗(RTX)通過(guò)與CD20結(jié)合達(dá)到清除B淋巴細(xì)胞、降低血小板抗體產(chǎn)生，從而減少對(duì)血小板破壞的目的[3]，RTX的應(yīng)用使ITP患者可推遲脾切除術(shù)的時(shí)間，甚至可避免行脾切除術(shù)，但RTX起效時(shí)間需4～8周，有效率約47%～57%，且用于成年人ITP的治療劑量迄今尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[1]。脾切除術(shù)療效可靠，但其為有創(chuàng)治療，存在血栓、感染等手術(shù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)近年來(lái)隨著TPO-Ras及RTX的應(yīng)用，接受脾切除治療的患者比例較前下降[3]。本研究通過(guò)觀察小劑量RTX聯(lián)合艾曲波帕治療糖皮質(zhì)激素?zé)o效或復(fù)發(fā)ITP患者的療效及安全性，以期探尋維持長(zhǎng)期療效的可靠方案。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：2018年12月～2020年4月在東莞市人民醫(yī)院血液內(nèi)科經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效或復(fù)發(fā)的ITP患者14例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2020年成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療的中國(guó)專家共識(shí)[1]；(2)既往應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效或復(fù)發(fā)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重度感染；(2)免疫功能缺陷；(3)妊娠或哺乳期；(4)乙肝、丙肝或HIV感染；(5)重要臟器病變。本研究經(jīng)東莞市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審查同意，所有患者在治療前均簽署知情同意書。

2.方法

(1)治療方案：小劑量RTX(羅氏公司)100 mg每周1次靜脈滴注，連續(xù)4周，分別于第1、8、15、22天進(jìn)行；同時(shí)每周使用5 g人免疫球蛋白增強(qiáng)免疫力。艾曲波帕(諾華公司)初始劑量25～50 mg/d空腹口服給藥，根據(jù)患者的病情、PLT計(jì)數(shù)及藥物使用說(shuō)明書調(diào)整給藥劑量，最大劑量為75 mg/d。若患者在治療期間出現(xiàn)PLT計(jì)數(shù)<10×109/L和(或)活動(dòng)性出血，應(yīng)及時(shí)采取對(duì)癥支持治療，必要時(shí)給予PLT輸注。

(2)觀察指標(biāo)：收集納入患者的一般資料(性別、年齡、病程)及臨床資料(疾病類型、治療情況等)。在艾曲波帕劑量調(diào)整期間每周至少檢測(cè)1次血常規(guī)，每2周至少檢測(cè)1次肝腎功能；劑量穩(wěn)定后視病情延長(zhǎng)檢測(cè)間隔時(shí)間。主要觀察指標(biāo)：患者治療前后PLT計(jì)數(shù)變化、治療后首次PLT計(jì)數(shù)≥50×109/L的時(shí)間、治療的總有效率(ORR)及起效時(shí)間；次要觀察指標(biāo)：患者治療前后出血評(píng)分[1]變化情況、隨訪期復(fù)發(fā)情況及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。藥物不良反應(yīng)根據(jù)NCI(CTCAE 5.0)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)重度分級(jí)。

(3)隨訪及療效評(píng)價(jià)：對(duì)所有患者進(jìn)行電話及查閱門診、住院病歷資料進(jìn)行隨訪，隨訪截止時(shí)間為2020年7月。療效判定標(biāo)準(zhǔn)[1]：完全反應(yīng)(CR)：PLT計(jì)數(shù)>100×l09/L且無(wú)出血；有效(R)：PLT計(jì)數(shù)≥30×109/L并且至少比基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)增加2倍且沒有出血；無(wú)效(NR)：PLT計(jì)數(shù)<30×109/L或血小板計(jì)數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的2倍或有出血。ORR(%)=(CR+R)/總例數(shù)×100%。復(fù)發(fā)：治療有效后，PLT計(jì)數(shù)降至30×109/L以下或不到基礎(chǔ)值的2倍或出現(xiàn)出血癥狀；持續(xù)有效：患者療效維持至開始治療后6個(gè)月及以上；早期反應(yīng)：治療開始1周達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)。初步反應(yīng)：治療開始1個(gè)月達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(min～max)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般資料和臨床資料：納入的14例患者中，男10例，女4例，年齡24～83歲，中位年齡53歲，病程1個(gè)月～4年，中位病程3年。4例為新診斷ITP，10例為慢性ITP，均伴有出血傾向，其中2例新診斷ITP患者為重型ITP。治療前中位PLT計(jì)數(shù)為6(2～15)×109/L，中位骨髓巨核細(xì)胞基線計(jì)數(shù)為31(22～108)個(gè)。全部患者既往均接受過(guò)≥2種治療方案，均有糖皮質(zhì)激素治療史，其中6例為糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效患者，8例為復(fù)發(fā)患者。艾曲波帕的中位起始劑量為25(25～50)mg/d，中位隨訪時(shí)間為240(35～368)d。具體情況見表1。

表1 14例小劑量利妥昔單抗聯(lián)合艾曲波帕的ITP患者的一般資料及臨床資料

2.療效：全部患者接受治療的中位時(shí)間為95(35～249)天，治療后PLT最高值中位數(shù)為218(41～466)×109/L，明顯高于基線PLT水平(Z=-3.297，P=0.001)；PLT計(jì)數(shù)達(dá)到50×109/L的中位時(shí)間為24(18～61)天。14例患者均治療有效，其中CR患者8例(57.14%，新診斷2例+慢性ITP 6例)，R患者6例(42.86%，新診斷2例+慢性ITP 4例)，2例NR；隨訪截止時(shí)有8例患者停藥，其中6例患者成功停藥，2例停藥后復(fù)發(fā)。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者PLT波動(dòng)水平，PLT維持中位數(shù)約103(10～260)×109/L，高于基線PLT水平(Z=-3.296，P=0.001)。隨訪截止時(shí)出血評(píng)分中位數(shù)為0(0～7)分，與治療前的3(1～7)分相比較明顯降低(Z=-2.958,P=0.003)。6例未停藥患者根據(jù)血小板水平將艾曲波帕逐漸減量，其中4例為25 mg/d，2例減量至25 mg隔日1次。

3.治療相關(guān)不良反應(yīng)：2例患者在首次輸注RTX時(shí)出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱，減慢輸液速度，給予抗過(guò)敏治療后癥狀逐漸消失，考慮為輸液反應(yīng)；上呼吸道感染、輕度轉(zhuǎn)氨酶升高、乏力+肌肉酸痛各2例。治療后有8例復(fù)查骨髓活檢，均未見骨髓纖維化；全部患者均無(wú)靜脈血栓栓塞發(fā)生。按NCI(CTCAE 5.0)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，所有不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，經(jīng)對(duì)癥支持處理后緩解，無(wú)因不良反應(yīng)中止治療病例。

討 論

成人ITP的一線治療用藥首選糖皮質(zhì)激素，約60%～80%的初診ITP患者在治療初期有反應(yīng)，其中僅20%～40%持續(xù)有效[5]；約80%的患者進(jìn)展為慢性ITP。2019年美國(guó)血液學(xué)年會(huì)(ASH)建議，對(duì)于ITP病程持續(xù)≥3個(gè)月且存在激素依賴或激素?zé)o效時(shí)，采用TPO-Ras、RTX，而脾切除術(shù)應(yīng)在診斷至少1年后采用[5]。

艾曲波帕作為口服的小分子非肽類二代TPO-Ras，可刺激巨核細(xì)胞分化成熟、產(chǎn)生PLT，從而提升外周血PLT數(shù)量，已被作為ITP患者的二線治療藥物[7-9]。其作用位點(diǎn)是c-Mpl跨膜區(qū)域，它與rhTPO相比無(wú)內(nèi)源性TPO分子同源序列，不會(huì)產(chǎn)生TPO中和性抗體和交叉反應(yīng)，無(wú)發(fā)生持久性PLT減少的風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。國(guó)外相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，艾曲泊帕治療ITP的有效率高達(dá)80%左右，安全性與安慰劑相似，耐受性良好[12-13]，但有一項(xiàng)關(guān)于艾曲波帕治療慢性ITP患者的臨床研究認(rèn)為，使用艾曲波帕能使PLT短時(shí)間內(nèi)達(dá)到正常水平，但停藥后PLT中位計(jì)數(shù)和出血癥狀分別在2周和6周后才能恢復(fù)到基線水平[14]。艾曲波帕在國(guó)內(nèi)Ⅲ期第1階段臨床試驗(yàn)的結(jié)果亦肯定了其治療中國(guó)成人慢性ITP的療效[15]，并于2017年12月被中國(guó)藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市作為ITP的治療用藥。但是艾曲波帕停藥后療效維持時(shí)間短，需長(zhǎng)期用藥維持療效。

RTX是針對(duì)B淋巴細(xì)胞表面CD20抗原的嵌合單克隆抗體，通過(guò)補(bǔ)體和抗體依賴的細(xì)胞毒作用和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡途徑，將患者體內(nèi)B淋巴細(xì)胞破壞、溶解，阻礙其對(duì)PLT的破壞作用[3]。Chugh等[16]發(fā)表的Meta分析結(jié)果顯示，使用RTX標(biāo)準(zhǔn)劑量375 mg/m2每周1次連續(xù)4周治療成人ITP的ORR為57%，1年持續(xù)緩解率為38%，5年持續(xù)緩解率為21%。小劑量RTX(100 mg每周1次共4次)治療ITP的研究報(bào)道顯示有效率為60.5%[17]，與RTX標(biāo)準(zhǔn)劑量相近，但起效時(shí)間略延長(zhǎng)[18-19]。國(guó)外一項(xiàng)臨床研究隨訪了248例經(jīng)RTX治療的ITP患者，從開始治療起隨訪60個(gè)月，73例(29.4%)患者有持續(xù)反應(yīng)，其中有24例初始治療有效后復(fù)發(fā)并再次接受RTX治療的患者對(duì)RTX總體反應(yīng)率達(dá)92%，且54%患者具有長(zhǎng)期反應(yīng)[20]。

本研究綜合以上兩種藥物的特性共納入14例患者進(jìn)行小樣本研究分析，結(jié)果顯示全部患者均治療有效，其中CR達(dá)57.14%，僅2例患者治療無(wú)效；起效時(shí)間約7天。至隨訪截止時(shí)間，共有8例患者停用艾曲波帕，其中6例成功停藥，成功停藥的6例患者中有4例既往分別單獨(dú)應(yīng)用艾曲波帕、RTX治療，均在停藥后3個(gè)月內(nèi)PLT計(jì)數(shù)復(fù)降至<20×109/L。采用本研究方案治療后，其中1例在95天后成功停用艾曲波帕，并在隨訪時(shí)間>10個(gè)月的情況下PLT水平仍維持在50×109/L以上。2例患者曾使用rhTPO聯(lián)合RTX治療，PLT計(jì)數(shù)不能較長(zhǎng)時(shí)間維持在安全水平，調(diào)整為艾曲波帕聯(lián)合RTX后隨訪近1年時(shí)間，PLT計(jì)數(shù)仍維持在150×109/L以上。6例未停藥患者的艾曲波帕減量，仍維持有效；由此提示二者聯(lián)合治療的有效率較高，并可更好獲得停藥后的長(zhǎng)期緩解。對(duì)于艾曲波帕后續(xù)的維持治療，應(yīng)根據(jù)患者的有效劑量來(lái)調(diào)整，如50 mg/d有效，應(yīng)從50 mg每周7天用藥改為每周6天，如果PLT計(jì)數(shù)仍能維持，則可將每周6天用藥調(diào)整為每周5天，以此類推。減量時(shí)應(yīng)遵循減天數(shù)、減間隔的原則，但如果出現(xiàn)PLT上升過(guò)快有血栓形成風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)立即停藥，預(yù)防血栓發(fā)生。同時(shí)，本研究中發(fā)生的藥物治療相關(guān)不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，且可自行緩解或經(jīng)對(duì)癥處理后恢復(fù)，全部患者均未因不良反應(yīng)中止治療。

綜上，艾曲波帕與RTX聯(lián)合用藥可以充分發(fā)揮二者作用機(jī)制互補(bǔ)的優(yōu)勢(shì)，在促進(jìn)血小板生成的同時(shí)減少血小板的過(guò)度破壞。二者可在起效時(shí)間及療效維持方面達(dá)到互補(bǔ)，既縮短起效時(shí)間，又保證長(zhǎng)期的療效，且在RTX起效后，可成功將艾曲波帕減量甚至停藥，以降低治療費(fèi)用及減少長(zhǎng)期用藥不良反應(yīng)的發(fā)生。但本研究樣本量較小，此結(jié)論仍有待多中心、大樣本的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。