王巖，康艷生，延學學，楊志琴#，黨東

1榆林市第一醫(yī)院藥劑科，陜西 榆林 719000

榆林市中醫(yī)醫(yī)院2藥劑科，3腫瘤科，陜西 榆林 719000

乳腺癌發(fā)病率位居中國女性惡性腫瘤的首位，每年新發(fā)約28萬例，病死率居第五位，嚴重威脅中國女性的生命健康。而三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）因人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和雌激素受體（estrogen receptor，ER）均表達陰性，故缺乏治療的特異性靶點。TNBC具有進展迅速、復發(fā)較早、發(fā)病年齡小的特點，5年生存率不足20%，在眾多類型的乳腺癌中預后最差。目前，化療和放療仍然是治療TNBC的主要治療手段，但療效并不理想，且不良反應較大，因此臨床上迫切需要尋找新的安全有效的治療方法和藥物。研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼是一種新型口服抗血管生成靶向藥物，在多種腫瘤治療中均有良好的療效?？ㄅ嗨麨I可轉化為胸苷磷酸化酶在腫瘤組織富集，且無毒性累積，適合腫瘤患者長期服用，可作為治療轉移性乳腺癌聯(lián)合用藥方案中的一部分或單一藥物方案。本研究旨在探討阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱對三陰性乳腺癌患者臨床療效、無進展生存期（progression free survival，PFS）及不良反應的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年9月至2019年12月榆林市第一醫(yī)院多線治療失敗的晚期轉移性TNBC患者。納入標準：①經(jīng)臨床病理學和影像檢查確診為晚期TNBC；②卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分≥40分；③年齡≥18歲；④經(jīng)一、二線放療后，經(jīng)影像檢查診斷為疾病進展且生存期≥3個月；⑤血常規(guī)、肝腎功能檢查結果正常。排除標準：①伴有其他腫瘤；②伴有心、肝、肺、腎功能不全。根據(jù)納入與排除標準，本研究共納入104例晚期TNBC患者，按照不同的治療方法分為聯(lián)合組和對照組，每組52例。聯(lián)合組口服甲磺酸阿帕替尼和卡培他濱治療，對照組口服卡培他濱治療。兩組患者年齡、月經(jīng)情況、KPS評分等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（

P

＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

聯(lián)合組患者口服甲磺酸阿帕替尼500 mg，每天1次，以28 d為1個療程；同時口服卡培他濱1250 mg/m，每天2次，持續(xù)治療14 d后停止使用7 d，以21 d為1個療程，直至疾病進展停止。對照組患者僅口服卡培他濱，使用方法同聯(lián)合組。若患者治療期間出現(xiàn)血常規(guī)、心電圖、肝腎功能異常，則需積極對癥處理，兩組患者均治療2個及以上療程。

1.3 觀察指標及評價標準

PFS為TNBC患者治療開始至腫瘤進展或死亡的時間，本研究以PFS作為主要終點，客觀緩解率（objective response rate，ORR）、不良反應、疾病控制率（disease control rate，DCR）作為次要終點。依據(jù)常見不良反應評價標準（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）3.0標準對治療2個療程后患者的不良反應分級進行評估，每項癥狀分為0～4級，0級表示無癥狀，1～2級表示輕微癥狀，3～4級表示癥狀最嚴重，主要不良反應包括高血壓、中性粒細胞減少、白細胞減少、疲乏、貧血、惡心嘔吐、手足綜合征。根據(jù)實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.0對患者治療2個療程后的療效進行評估，包括完全緩解（complete remission，CR）：腫瘤完全消退，乳房局部外觀沒有異常，周圍組織有彈性，且持續(xù)時間≥1個月；部分緩解（partial remission，PR）乳房周圍組織彈性差，腫瘤體積較治療前縮小≥50%，且持續(xù)時間≥1個月；病情穩(wěn)定（stable disease，SD）：乳房組織沒有變化，腫瘤體積較治療前縮?。?0%或增大＜25%；疾病進展（progressive disease，PD）：腫瘤體積增大≥25%，或出現(xiàn)新病灶及轉移。ORR=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，DCR=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 隨訪

對所有患者進行隨訪，采用門診復查、電話、上門調查等方式，隨訪時間為1～12個月，記錄患者疾病進展情況。

1.5 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 臨床療效的比較

兩組患者均無CR，聯(lián)合組患者ORR為53.85%（28/52）、DCR 為 84.62%（44/52），均明顯高于對照組的 25.00%（13/52）、51.92%（27/52），差異均有統(tǒng)計學意義（

χ

=8.993、12.828，

P

＜0.01）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效情況[ n（%）]

2.2 不良反應發(fā)生情況的比較

兩組患者各不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（

P

＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應發(fā)生情況[ n（%）]

2.3 PFS的比較

聯(lián)合組患者的PFS為6.00個月（95%CI：4.922～7.085），明顯長于對照組4.00個月（95%CI：3.109～5.244），差異有統(tǒng)計學意義（

χ

=8.358，

P

=0.004）。（圖1）

圖1 對照組和聯(lián)合組晚期轉移性TNBC患者PFS曲線

3 討論

臨床上TNBC復發(fā)轉移風險高達75%左右，具有易出現(xiàn)內臟轉移、預后差等特點，且近年發(fā)病人群呈年輕化的趨勢。TNBC患者的高度異質性和耐藥性是臨床治療乳腺癌的巨大挑戰(zhàn)，因此在臨床治療中需納入新的治療方案。

研究發(fā)現(xiàn)，轉移性Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌多給予卡培他濱治療，療效較好，且其是晚期TNBC患者一線、二線或三線治療的選擇。阿帕替尼可抑制HER2酪氨酸激酶，降低其活性，阻斷受體結合血管內皮生長因子，避免腫瘤血管生成。王曉蕊等研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼用于晚期難治性TNBC患者具有一定療效，可延長患者的PFS，且不良反應少，安全性高，具有較高的臨床應用潛力。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組TNBC患者的PFS明顯長于對照組，說明阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱可提高TNBC患者的生存狀況。龔子永等研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼聯(lián)合化療治療晚期乳腺癌患者的3年總生存率高于單獨化療者，且安全性好。李義慧等研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼與卡培他濱聯(lián)合可用于治療晚期TNBC，不良反應較少。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組和對照組患者中均無CR，但聯(lián)合組患者的ORR和DCR均明顯高于對照組，說明相比于單獨卡培他濱治療，阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療可明顯緩解TNBC患者的癥狀，療效顯著。安全性研究表明，阿帕替尼治療轉移性乳腺癌具有較高的療效和安全性。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者各不良反應發(fā)生率無差異，說明加入阿帕替尼的治療方案并不增加患者的不良反應發(fā)生率，安全性較高。綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療TNBC，可改善患者的PFS，療效較好，且不增加患者的不良反應發(fā)生率，患者耐受性較好。