張煒煜，矯冬梅，辛 宇，楊 波，胡 悅

（長春中醫(yī)藥大學藥學院，長春 130117）

近年來，制藥行業(yè)對專業(yè)人才的培養(yǎng)提出了越來越高的要求，迫切需要既具有基本的理論知識，又具有研發(fā)技能、懂得現(xiàn)代制藥理念的復合型人才，以便更好地滿足企業(yè)發(fā)展的需要。習近平總書記多次調研考察高校，并召開各種有關教育的會議和報告，說明國家高度重視教育問題[1]。因此，我們積極響應國家號召并迎合專業(yè)發(fā)展需要，對藥物制劑特色專業(yè)設計性試驗教學方法進行改革。

《藥劑學》實驗中涉及的各種劑型制劑的原理、設計、研發(fā)、生產、質量保證等，既是一個具體產品的各個階段，也是一項系統(tǒng)工程。我們在2007年增設了設計性試驗，指定了阿司匹林、甲硝唑、維生素E三種原料藥，指導學生自行設計合理新劑型，但實施13年來發(fā)現(xiàn)，由于實驗方案是學生通過查閱資料獲得的，學時數(shù)為8學時，缺少做預實驗的時間，盡管我們要求學生以PPT的形式匯報實驗設計，并經(jīng)師生反復論證，但仍然會出現(xiàn)實驗結果不盡人意，沒有達到預期的教學效果。因此，我們嘗試在《藥劑學》的實驗教學設計性試驗中融合質量源于設計（Quality by Design，QbD）理念，通過對藥物制劑的試驗設計和操作，提高學生的專業(yè)實踐技能和解決實際問題的能力，對畢業(yè)后勝任藥學領域的工作要求具有實際意義[2-3]。

設計性試驗是藥劑學實驗的最后的關鍵環(huán)節(jié)，是培養(yǎng)學生設計能力和創(chuàng)新能力的重要手段[4-5]。實驗教學內容的不斷更新，不僅使學生學習了實驗的操作技能，更加深藥劑學課程中的理論學習，而且能培養(yǎng)良好的科研素質，順應藥學領域的發(fā)展，滿足制藥企業(yè)的需求[6]。

1 QbD理念的實施及教學實驗設計

1.1 QbD理念的實施

本次以鹽酸小檗堿作為模型藥物，將其制備成固體分散體，以擬定目標產品質量性為標準，繪制魚骨分析圖詳細分析影響包合物關鍵質量屬性（critical quality attribute，CQA）的有關因素，初步篩選關鍵工藝參數(shù)（critical process parameter，CPP），并使用響應面優(yōu)化設計（Box-behnken design，BBD）優(yōu)化CPP，最終得出最佳制備工藝參數(shù)，期望制備質量優(yōu)良的鹽酸小檗堿固體分散體[7]。

為驗證實驗方案在時間安排以及人員調動的規(guī)范合理化，課題組嚴格按照實驗計劃進行了預實驗。按照計劃時間查閱資料，模擬學生進行實驗設計、書寫實驗報告，在實驗過程中詳細記錄實驗名稱、時間、地點、實驗步驟、現(xiàn)象、數(shù)據(jù)等必要事項，課題組成員組內進行數(shù)據(jù)運算，組間將結果合并、分析、討論，力求減少預實驗與正式實驗的誤差。在正式實驗進行時，教研室和實驗室負責人需對整個實驗予以跟進，記錄不完善的問題，并接受學生的意見反饋，根據(jù)實驗過程中出現(xiàn)的問題對改革計劃進行跟進。

隨著計算機的普及，計算機技術在科研領域的作用越來越大。學習使用各種計算機科研軟件也就成為了當代大學生的必備技能。Box-Behnken法所采用的Design-Expert軟件是一種數(shù)理統(tǒng)計軟件，可以在三個因素中選擇出最優(yōu)條件。在本實驗中，通過Design-Expert軟件設計實驗，評價體外累積溶出度為評價指標與3個關鍵工藝參數(shù)之間的交互關系，確定理論最佳工藝參數(shù)，并進行驗證試驗。預實驗中擬定基礎處方和制法，以溶出度（Y1） 作為最終的響應變量，利用Design-Expert 8.0.6軟件進行數(shù)據(jù)模型的擬合，對溶出度和三個自變量進行結果擬合并確定最佳工藝，根據(jù)試驗結果預測最優(yōu)值。通過預實驗結果，確定設計性試驗學時安排。見表1。

表1 實驗步計劃驟完成時間

1.2 實驗分組和評價體系的建立

本次實驗所用材料為鹽酸小檗堿原料藥、聚乙二醇6 000和去離子水，原輔料均安全無毒，適合在開展教學改革中應用。運用計算機軟件對實驗結果進行數(shù)據(jù)處理，增強學生數(shù)理統(tǒng)計能力在藥劑學的應用。根據(jù)預試驗結果學時數(shù)定為8學時，為了讓學生能較為完整地體會這個藥物制劑設計流程，選擇紫外分光光度法測定鹽酸小檗堿固體分散體片的溶出度。一是可以節(jié)省時間，保證學生能夠在學時內完成預定的學時任務。二是紫外分光光度法在之前的理論與實驗教學中學生已明白理論，熟悉操作步驟，不會出現(xiàn)因準備不充分而導致實驗停滯的情況，能更好地完成實驗教學任務。

將2017級藥物制劑專業(yè)分為改革組和傳統(tǒng)組，每個大組的學生分為6個小組，分別完成實驗部分，以加快實驗進度，并培養(yǎng)團隊合作能力，之后對學生的整體表現(xiàn)進行綜合評分，使用SPSS軟件對綜合評分結果進行分析，以評估改革的效果。為達到教學目標，將實驗教學環(huán)節(jié)分為課前準備、課堂實驗和課后總結三個階段，以培養(yǎng)學生綜合運用知識的能力、激發(fā)其學術研究與團體協(xié)作精神。1）在課前準備中，要求每組學生查閱相關文獻，了解所用儀器設備及所用藥品的有關性質從而能夠初步設計實驗方案，后與教師討論交流對實驗方案進行完善；2）在實驗過程中，學生根據(jù)最終成型的實驗方案，按照分組分別BBD實驗以獲得最終實驗數(shù)據(jù)；3）課后，各組學生對實驗數(shù)據(jù)進行匯總分析、撰寫實驗報告、對實驗過程中產生的現(xiàn)象及結果進行分析討論。教師可在這三個階段設置多個考核環(huán)節(jié)對學生的學習狀況進行綜合性評價。見圖1。

圖1 藥劑學實驗課全周期評價體系圖

本次實驗是基于QbD理念制備鹽酸小檗堿固體分散體片，并確定其最佳制備工藝。在實驗中，涉及到運用紫外分光光度法測定鹽酸小檗堿片的體外溶出度，單因素實驗和響應面實驗。使學生在已有的理論實踐基礎上學習到QbD理念下藥物制劑的設計思路，并在實際操作中發(fā)現(xiàn)理論知識中沒有明白的問題，并加以解決。提高學生的理論知識水平和動手實踐能力，培養(yǎng)其良好的科研素質和創(chuàng)新能力。

2 教學評估

課題組對學生在出勤、實驗設計、隨堂測試、互動、試驗總結等幾個方面的整體表現(xiàn)對實驗結果進行綜合評估，對比改革組與傳統(tǒng)組對學生的提升情況，從學生的數(shù)據(jù)分析與討論、實驗總結情況來了解學生對QbD的掌握情況。結果表明改革組與傳統(tǒng)組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2、表3。

表2 學生課堂綜合評分

表3 學生綜合平均得分比較（n= 21） 分

3 結語

本次實驗是基于QbD理念制備鹽酸小檗堿固體分散體片，并確定其最佳制備工藝。在實驗中，涉及到運用紫外分光光度法測定鹽酸小檗堿片的體外溶出度，單因素實驗和響應面實驗。使學生在已有的理論實踐基礎上學習到QbD理念下藥物制劑的設計思路，并在實際操作中發(fā)現(xiàn)理論知識中沒有明白的問題，加以解決。提高學生的理論知識水平和動手實踐能力，培養(yǎng)其良好的科研素質和創(chuàng)新能力。

在教學改革實施的過程中發(fā)現(xiàn)，在課時安排方面，實驗能夠按照預期試驗合理進行，且實驗層次豐富，分為資料的查閱、實驗的設計、實驗的操作、軟件的使用、結果的計算與分析，組間成員的討論。通過此次教學改革，學生對QbD理念有了深入的了解并初次嘗試了應用，彌補了傳統(tǒng)教學的一些不足，使內容更充實，形式上更新穎。本次實驗教學改革旨在鍛煉學生實踐操作能力，加強學生對理論知識的理解，培養(yǎng)同學間協(xié)作能力。將QbD理念完美的結合在教學中，也將成為綜合性實驗的一個閃光點，自主學習的方式使學生從被動地接受知識逐漸轉變?yōu)橹鲃拥厮伎?，給了學生獨自設計的空間，更能調動學生對實驗的積極性。不僅是對實驗課程的改革創(chuàng)新，更推進了學生學習觀點的轉變，更早的培養(yǎng)獨自思考設計能力，無論是對未來選擇繼續(xù)科研還是工作都打下了良好的基礎。