劉寶民，汪健冬，郭志佳，喬夢(mèng)茹

(1.魯東大學(xué)物理學(xué)院,山東煙臺(tái)，264025;2.魯東大學(xué)數(shù)學(xué)與統(tǒng)計(jì)科學(xué)學(xué)院,山東煙臺(tái)，264025)

0 引言

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是繼阿茨海默病之后的第二大類神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病, 常發(fā)于中老年人群。目前全球PD患病率約405/10萬(wàn)，預(yù)計(jì)至2030年我國(guó)患病人數(shù)將達(dá)到494萬(wàn)人[1]，因此準(zhǔn)確診斷PD越具有重要意義。

國(guó)內(nèi)對(duì)于深度學(xué)習(xí)與帕金森疾病診斷的研究，根據(jù)研究的內(nèi)容，大致可分為兩個(gè)方面：深度學(xué)習(xí)在醫(yī)學(xué)影像上的應(yīng)用，如王洋等人[2]，根據(jù)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)于MRI圖像進(jìn)行研究、并進(jìn)行反卷積處理，張巧麗等人[3]使用深度學(xué)習(xí)方法實(shí)現(xiàn)對(duì)帕金森疾病、多系統(tǒng)萎縮癥和健康人群的診斷；深度學(xué)習(xí)在患者行為表現(xiàn)方面的識(shí)別，如張穎等人[4]提取聲紋特征、DNN識(shí)別并分類的方法用于區(qū)分PD患者和健康人，焦嘉烽[5]提出深度學(xué)習(xí)與聲譜圖的帕金森癥檢測(cè)方法，王金甲等人[6]基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行特征學(xué)習(xí)并識(shí)別出步態(tài)凍結(jié)，李彥琳等人[7]設(shè)計(jì)了一種基于DCNN的步態(tài)識(shí)別方法，用于PD患者的步態(tài)分類和嚴(yán)重程度等級(jí)評(píng)定。

盡管有了很多卓有成效的研究，但是結(jié)合深度學(xué)習(xí)，在遺傳基因方面對(duì)于帕金森疾病的研究并不常見(jiàn)，缺乏遺傳學(xué)角度對(duì)帕金森疾病成因的分析。因此，本文在使用LSTM網(wǎng)絡(luò)提取SNP數(shù)據(jù)特征的基礎(chǔ)上，使用不同的分類器，對(duì)于提取后的特征進(jìn)一步分類，實(shí)現(xiàn)對(duì)于基因數(shù)據(jù)在帕金森疾病診斷上的應(yīng)用。

1 基于LSTM-SVM的SNP數(shù)據(jù)診斷帕金森疾病模型

1.1 模型概述

首先對(duì)于SNP數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理：質(zhì)量控制、獨(dú)熱編碼、時(shí)間序列化處理。在對(duì)數(shù)據(jù)預(yù)處理之后，我們對(duì)于基因數(shù)據(jù)使用LSTM提取特征。對(duì)于LSTM提取出的特征分別使用LSTM（Linear Classifier）、XGBoost算法、LightGBM算法、SVM算法、隨機(jī)森林分類器對(duì)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，如圖1所示。腳本使用Python編程語(yǔ)言開(kāi)發(fā)，仿真在Intel Core i5 2.3 GHz處理器、12Gb隨機(jī)存取存儲(chǔ)器(RAM)和2核的機(jī)器上執(zhí)行。

圖1 LSTM-SVM算法流程圖

1.2 LSTM原理

長(zhǎng)短時(shí)記憶網(wǎng)絡(luò)是改進(jìn)后的循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，它在原有RNN的基礎(chǔ)上，增加了三個(gè)門(mén)控單元，用于控制信息傳遞，有效解決了長(zhǎng)序列在輸入RNN后的梯度消失或爆照缺陷[8]。由于遺傳基因具有一定的時(shí)序性，即前面的數(shù)據(jù)對(duì)后面的數(shù)據(jù)有影響，而LSTM利用專門(mén)進(jìn)行記憶的存儲(chǔ)單元，保存記憶的同時(shí)避免了梯度消失與爆炸的現(xiàn)象，較為適合時(shí)間序列化的基因數(shù)據(jù)的特征提取。

1.3 SVM原理

根據(jù)輸入數(shù)據(jù)，將數(shù)據(jù)所在的特征空間的超平面作為決策邊界，可以把學(xué)習(xí)目標(biāo)分為兩類，同時(shí)使任意樣本點(diǎn)到超平面距離大于1[9]。通過(guò)求解最大邊距超平面，結(jié)合約束條件，將硬邊界SVM轉(zhuǎn)化為二次凸優(yōu)化問(wèn)題求解。其中，LSTM提取出的特征，作為輸入數(shù)據(jù)X，進(jìn)行訓(xùn)練。

2 數(shù)據(jù)集與預(yù)處理

2.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

本文中的SNP數(shù)據(jù)來(lái)自PPMI(Parkinson’s Progression Markers Initiative)數(shù)據(jù)庫(kù)(ida.loni.usc.edu)，共選取了533個(gè)測(cè)試對(duì)象，包含167位正常人和366位患者。測(cè)試對(duì)象共有349位男性，184位女性，年齡分布為31歲至85歲，

2.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理

基因數(shù)據(jù)預(yù)處理包括質(zhì)量控制、獨(dú)熱編碼與時(shí)間序列化處理。本文獲取的SNP數(shù)據(jù)記錄每個(gè)測(cè)試對(duì)象位于各條染色體上某一位點(diǎn)發(fā)生突變的情況。在對(duì)基因數(shù)據(jù)做相關(guān)分析時(shí)，需要對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量控制：首先，統(tǒng)計(jì)533個(gè)測(cè)試對(duì)象發(fā)生變異的位點(diǎn)，對(duì)其計(jì)數(shù)共6851個(gè)位點(diǎn)；其次，進(jìn)行純雜合處理，對(duì)SNP數(shù)據(jù)重編碼，記隱形純合（即0/0）為1，雜合（即0/1）為 2，顯性純合（即 1/1）為 3，存在個(gè)別情況（即 1/2）記為4，染色體上出現(xiàn)位點(diǎn)信息缺失記為0；然后，對(duì)測(cè)試對(duì)象與SNP基因位點(diǎn)的檢測(cè)和篩選，如果出現(xiàn)5%測(cè)試對(duì)象中同時(shí)缺失某個(gè)SNP位點(diǎn)，那么就去掉該SNP位點(diǎn)，如果某個(gè)測(cè)試對(duì)象缺失5% SNP位點(diǎn)，那么就去掉該測(cè)試對(duì)象；最終，保留533個(gè)樣本對(duì)象，76個(gè)SNP位點(diǎn)。

由于后續(xù)處理使用LSTM網(wǎng)絡(luò)提取特征，需要對(duì)獨(dú)熱編碼后的基因數(shù)據(jù)進(jìn)行時(shí)間序列化處理。對(duì)于j個(gè)特征的樣本，這里將每一個(gè)樣本的基因特征都轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)為m的序列，序列中每一元素的特征維度是n，滿足m*n=j。

3 實(shí)驗(yàn)與結(jié)果

3.1 設(shè)計(jì)LSTM-SVM結(jié)構(gòu)與優(yōu)化

由于預(yù)處理后的基因數(shù)據(jù)維度j=256，維度不大，設(shè)置hidden_size=256，num_layers=3。為了增強(qiáng)特征提取的可操作性，設(shè)置兩層全連接層，第一層用于特征提取，第二層用于LSTM模型準(zhǔn)確率判斷。時(shí)間序列化的m切割份數(shù)與輸出特征維度作為超參數(shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)。在使用SVM對(duì)提取的特征進(jìn)行分類時(shí)，同樣需要對(duì)超參數(shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)。這里使用網(wǎng)格搜索來(lái)確定最佳參數(shù)，以準(zhǔn)確率作為參數(shù)調(diào)節(jié)依據(jù)。

3.2 實(shí)驗(yàn)與結(jié)果

本文使用十折交叉驗(yàn)證進(jìn)行診斷任務(wù)的評(píng)估。其中，隨機(jī)抽取10%的受試者作為測(cè)試樣本，其余受試者作為訓(xùn)練樣本。以平均準(zhǔn)確率作為最終模型的表現(xiàn)結(jié)果。

為了評(píng)估模型性能，引入了多個(gè)經(jīng)典分類器：XGBoost算法、LightGBM算法、隨機(jī)森林算法，作為對(duì)比，構(gòu)建LSTMXGBoost、LSTM-LightGBM、LSTM-RF三個(gè)模型。同時(shí)直接使用LSTM進(jìn)行分類，作為對(duì)照組。我們還引入了PCA算法，作為特征處理的另一類方式，用于比較，對(duì)于該方法，我們對(duì)SNP基因數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)量控制與獨(dú)熱編碼處理，跳過(guò)時(shí)間序列化處理，直接進(jìn)行數(shù)據(jù)降維，與分類器結(jié)合，形成：PCA-XGBoost、PCA-LightGBM、PCA-SVM、PCA-RF四個(gè)模型。

根據(jù)圖2可知，本文使用的模型方法表現(xiàn)最優(yōu)，準(zhǔn)確率達(dá)到了0.73。對(duì)于同一特征提取方法而言，SVM分類效果最好，這可能與SVM能夠求解凸優(yōu)化問(wèn)題的全局最小值、是一個(gè)小樣本學(xué)習(xí)方法有關(guān)；根據(jù)圖2可知，對(duì)于同一方法而言，LSTM對(duì)基因數(shù)據(jù)特征提取比PCA特征降維的表現(xiàn)更好。

圖2 不同模型準(zhǔn)確率間的比較

4 結(jié)論

本文中我們?cè)O(shè)計(jì)了新的帕金森疾病診斷深度學(xué)習(xí)框架，該框架能夠?qū)W習(xí)基因數(shù)據(jù)的潛在特征；潛在特征的提取后，SVM進(jìn)行分類?；赑PMI數(shù)據(jù)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，LSTM-SVM算法診斷帕金森疾病的準(zhǔn)確率高于使用PCA-SVM、LSTM-RF等方法。