劉瑩，段武，董建軍

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東濟南 250000

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一種常見的慢性疾病，可分為1 型和2 型兩種，其中2 型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）也被稱為成人發(fā)病型DM，占比所有DM 患者90%以上， 其發(fā)病的主要原因與胰島素分泌不足或者胰島抵抗現(xiàn)象密切相關(guān)， 受上述因素影響引發(fā)的慢性血糖增高會直接造成患者組織器官發(fā)生功能紊亂或結(jié)構(gòu)異常，屬于典型的代謝性疾病[1]。 目前，臨床對于DM 的治療主要依靠長時間的血糖管理來穩(wěn)定病情，并根據(jù)患者病程及時調(diào)整治療方案[2]。 但經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，無論采用何種治療方案，如果患者出現(xiàn)長時間葡萄糖波動水平較大則容易引發(fā)非生理性不可逆的胰島素β 細胞損害，致使胰島素合成和分泌降低，從而誘發(fā)各種嚴(yán)重的并發(fā)癥，危及患者生命安全[3-4]。 胰島素是DM 患者最常見也最有效的治療方式，但鑒于當(dāng)前臨床可使用的胰島素種類型較多， 不同的胰島素在療效和安全性方面也存在明顯的差異。 對此，該研究方便選取2020 年4—12 月該院收治的 84 例胰島素β 細胞功能衰竭T2DM 患者進行研究， 對比賴脯胰島素與門冬胰島素的臨床治療效果和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取該院收治的84 例胰島素β 細胞功能衰竭T2DM 患者為研究對象。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合2017 版《中國2 型糖尿病防治指南》[5]中關(guān)于T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)； ②經(jīng)胰島素釋放試驗和C 肽釋放試驗檢查確定胰島β 細胞功能基本為零； ③該研究已經(jīng)患者及其家屬的同意，并簽訂知情同意書；④配合度和依從性較高者。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥，如肝腎功能受損、周圍神經(jīng)血管病變等；②存在嚴(yán)重的心肺功能不全；③精神異常、意識不清；④臨床資料不完整。采用均等單盲法將研究對象分為研究1 組和研究2組，各42 例，兩組一般資料經(jīng)對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表 1。 該研究已通過醫(yī)院倫理委員會的審批。

表1 兩組一般資料對比

1.2 方法

所有患者在入院后均給予DM 常規(guī)治療，具體包括飲食干預(yù)、生活干預(yù)、運動干預(yù)、健康宣教和用藥指導(dǎo)等，其中研究1 組采用門冬胰島素50 注射液（國藥準(zhǔn)字 J20170033；規(guī)格：3 mL:300 IU）治療，研究 2 組采用精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液（50R）（國藥準(zhǔn)字J20110019；規(guī)格：3 mL∶300 IU）治療；兩組均采用皮下注射的方式進行治療，分別于早餐、晚餐前進行皮下注射，兩組初始治療劑量為 0.5 IU/（kg·d），隨后根據(jù)患者監(jiān)測的血糖水平進行調(diào)整， 同時在患者午餐后可根據(jù)其血糖水平酌情加用1 次， 直至患者的血糖水平達到預(yù)期目標(biāo)，即空腹血糖4.4~7.0 mmol/L、餐后2 h 血糖維持在10 mmol/L 以下。 兩組患者均連續(xù)治療3 個月。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于治療前和治療3 個月后測定患者的糖化血紅蛋白以及空腹?fàn)顟B(tài)下、早餐后2 h、午餐前、午餐后2 h、晚餐前、晚餐后2 h 和睡前血糖水平，連續(xù)測定3 d，取平均值，對比患者糖化血紅蛋白和血糖水平[6]。 另外分別于患者治療前后監(jiān)測患者24 h 動態(tài)血糖水平， 具體包括平均血糖水平（MBG）、血糖標(biāo)準(zhǔn)差（SDBG）、平均血糖波動幅度 （MAGE）、 平均餐后血糖波動幅度（MPPGE）、最大血糖波動幅度（LAGE）和日間血糖平均絕對差（MODD）[7]。 同時統(tǒng)計患者在治療期間日間和夜間低血糖的發(fā)生次數(shù)，對比兩組低血糖發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（）表示，采用 t 檢驗；計數(shù)資料以[n(%)]表示，采用 χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后糖化血紅蛋白和血糖水平比較

治療前， 兩組糖化血紅蛋白和血糖水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組除糖化血紅蛋白外，其余各階段血糖水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者治療前后糖化血紅蛋白和血糖水平比較（）

表2 兩組患者治療前后糖化血紅蛋白和血糖水平比較（）

組別 時間 糖化血紅蛋白（%）睡前血糖（mmol/L）研究 1 組（n=42）空腹血糖（mmol/L）早餐后2 h 血糖（mmol/L）午餐前血糖（mmol/L）午餐后2 h 血糖（mmol/L）晚餐前血糖（mmol/L）晚餐后2 h 血糖（mmol/L）研究 2 組（n=42）治療前治療后治療前治療后t 治療前組間值P 治療前組間值t 治療后組間值P 治療后組間值10.20±1.25 8.91±1.15 10.22±1.28 8.85±1.17 0.072 0.942 0.237 0.813 10.75±1.25 6.92±1.05 10.78±1.26 8.51±1.01 0.110 0.913 7.073 0.001 13.92±1.55 10.59±1.28 14.01±1.57 9.82±1.04 0.264 0.792 3.026 0.003 12.90±1.55 9.15±1.28 12.95±1.59 10.54±1.25 0.146 0.884 5.035 0.001 12.41±1.38 10.56±1.22 12.45±1.40 9.24±1.19 0.132 0.895 5.020 0.001 12.69±1.47 9.60±1.16 12.65±1.45 10.59±1.20 0.126 0.900 3.844 0.001 12.42±1.30 10.60±1.27 12.45±1.31 9.28±1.16 0.105 0.916 4.974 0.001 10.66±1.18 7.52±1.20 10.69±1.20 8.45±1.17 0.116 0.908 3.596 0.001

2.2 兩組24 h 動態(tài)血糖水平比較

治療前， 兩組24 h 動態(tài)血糖監(jiān)測結(jié)果對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組除 MBG 和 SDBG 以外，其余各項指標(biāo)對比均，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者 24 h 動態(tài)血糖水平比較[（），mmol/L]

表3 兩組患者 24 h 動態(tài)血糖水平比較[（），mmol/L]

組別研究 1 組（n=42）研究 2 組（n=42）t 治療前組間值P 治療前組間值t 治療后組間值P 治療后組間值時間治療前治療后治療前治療后MBG SDBG MAGE MPPGE 7.05±1.22 6.28±1.05 7.08±1.25 6.31±1.02 0.111 0.912 0.133 0.895 2.87±0.59 2.28±0.47 2.91±0.62 2.30±0.45 0.303 0.763 0.199 0.843 3.71±0.75 3.28±0.64 3.72±0.79 2.76±0.56 0.059 0.953 3.963 0.001 3.20±0.55 2.51±0.48 3.22±0.56 2.06±0.45 0.165 0.869 4.432 0.001 LAGE MODD 10.56±2.04 8.69±1.85 10.58±2.05 7.31±1.65 0.045 0.964 3.608 0.001 2.99±0.64 2.21±0.47 3.01±0.65 1.60±0.42 0.142 0.887 6.272 0.001

2.3 兩組低血糖發(fā)生率比較

兩組治療期間低血糖發(fā)生率對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表 4。

表4 兩組患者低血糖發(fā)生率比較

3 討論

T2DM 是我國最常見的慢性疾病， 據(jù)不完全統(tǒng)計，我國現(xiàn)有患病人數(shù)高達1.14 億，占全球總?cè)藬?shù)的1/3[6-8]。經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，T2DM 患者受治療不規(guī)范的影響， 容易出現(xiàn)血糖水平的大幅度的波動或者長期處于高血糖癥狀，導(dǎo)致機體胰島素β 細胞功能呈進行性衰減現(xiàn)象，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)完全的衰竭癥狀， 需要依賴外源性胰島素進行治療[9]。 此外，胰島素β 細胞功能近乎于衰竭的T2DM 患者因胰島素分泌功能降低， 致使其血糖波動較大，極易出現(xiàn)低血糖癥狀，不僅增加DM 并發(fā)癥的出現(xiàn)，更限制血糖達到正常水平；如此，繼續(xù)采取規(guī)范化的治療措施，穩(wěn)定患者血糖水平，避免其大幅度波動對延長胰島素β 細胞功能衰竭T2DM 患者生存周期， 減少并發(fā)癥的出現(xiàn)，提高患者生活質(zhì)量有重要意義[10]。

目前，胰島素是DM 患者控制血糖最有效，也是最常見的方式， 通過皮下注射胰島素可以有效降低患者的血糖水平，減少并發(fā)癥的出現(xiàn)，但目前臨床可用的胰島素種類較多， 其中賴脯胰島素和門冬胰島素均是臨床最常見的人胰島素類似物， 相較于其他傳統(tǒng)的短效人胰島素而言，其見效迅速，達到峰值的時間更短，而且半衰期更短，更加適用于胰島素的強化治療[11]。 經(jīng)該研究發(fā)現(xiàn)，研究2 組治療后空腹、午餐前、晚餐前以及睡前的血糖水平高于研究1 組，早餐后2 h、午餐后2 h和晚餐后2 h 血糖水平低于研究 1 組（P＜0.05），由此可見，賴脯胰島素在穩(wěn)定患者血糖，避免其大幅度波動方面效果遠勝于門冬胰島素。 究其原因可以發(fā)現(xiàn)，門冬胰島素是將第28 位的脯氨酸替換為天門冬氨酸而成，而賴脯胰島素是胰島素B 鏈上第28 位的脯氨酸和第29位的賴氨酸位置互換形成， 通過皮下注射的方式可以解離為單體并發(fā)揮顯著的降糖作用。 通常情況下，在注射胰島素5~15 min 后即可發(fā)揮降糖作用， 注射后30~60 min 后達到峰值， 與人體餐后血糖的高峰值基本相似， 因此賴脯胰島素可以更加有效地控制患者餐后血糖水平，而且因其作用時間較短，還可以避免下次餐前發(fā)生低血糖癥狀，有效保障患者治療的安全性[12]。 與此同時有關(guān)研究表明，DM 與正常人相比， 除血糖水平始終處于較高的水平外， 其一天內(nèi)血糖的變化幅度也明顯大于正常人， 該現(xiàn)象的存在會直接削弱高葡萄糖濃度下細胞拮抗葡萄糖的毒性作用， 加重細胞功能的損傷[13]。而該研究選取的精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液（50R）是由50%賴脯胰島素與50%精蛋白鋅賴脯胰島素預(yù)混而成，兩者游離成分在早餐和晚餐前5~10 min進行皮下注射均可發(fā)揮見效快的優(yōu)勢， 而且與精蛋白的結(jié)合還可以緩慢均勻地釋放胰島素， 有效減少胰島素分子自身的聚合， 并在作用于人體時還具備持續(xù)作用時間較短，充分體現(xiàn)人體代謝學(xué)特征，更好地模擬人體胰島素的分泌模式， 故而患者經(jīng)精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液（50R）治療后，其血糖波動較小[14]。該研究結(jié)果證實，研究2 組治療后MAGE、MPPGE、LAGE和 MODD 水平均低于研究 1 組（P＜0.05），臨床治療優(yōu)勢顯著。 此外，在DM 患者治療過程中低血糖經(jīng)常被忽視，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，輕度低血糖癥狀容易造成患者生活質(zhì)量的降低， 而重度低血糖癥狀則容易增加心腦血管不良事件的發(fā)生率，危及患者生命安全[15]。 而且在DM 患者中60%左右的患者是因嚴(yán)重的低血糖癥狀導(dǎo)致的機體反饋調(diào)節(jié)機制損害而死亡， 其中胰島素β 細胞功能衰竭T2DM 患者因需完全依賴外源性胰島素而導(dǎo)致其機體的胰島脆性和敏感性增加， 患者的血糖波動也較為明顯，低血糖的發(fā)生風(fēng)險也明顯增加，不良心血管事件的發(fā)生率更高[16]。 經(jīng)該研究發(fā)現(xiàn)，研究2 組低血糖發(fā)生率 9.52%低于研究 1 組 26.19%（P＜0.05）， 該研究結(jié)果與譚運新[17]研究結(jié)果一致，A 組低血糖發(fā)生率3.33%低于 B 組 23.33%（P＜0.05），進一步證實，賴脯胰島素在預(yù)防低血糖方面的優(yōu)勢。 推測其原因可能是賴脯胰島素能夠有效降低血糖波動幅度有關(guān)， 通過降低患者餐后的高血糖癥狀， 可以有效減輕機體高血糖癥狀對血管內(nèi)皮造成的損害， 減少血管內(nèi)皮細胞氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，故而賴脯胰島素在胰島素β 細胞功能衰竭T2DM患者中的治療安全性更高于門冬胰島素， 臨床治療效果顯著[18]。

綜上所述， 門冬胰島素與賴脯胰島素在治療胰島素β 細胞功能衰竭T2DM 患者方面均具有一定的優(yōu)勢，但后者相較于前者而言具有見效快，到達峰值的時間早且作用持續(xù)時間短的優(yōu)勢， 不僅可以保持人體代謝學(xué)特征，還可以更好地模擬人體胰島素分泌模式，在減小血糖波動幅度和減少低血糖癥狀方面效果更優(yōu)，臨床治療的有效性和安全性更佳，值得推廣應(yīng)用。