任星 楊靜 張菀桐 高蕊

摘要 目的：利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法研究清肺排毒湯（QFPDT）治療新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制。方法：通過(guò)中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TCMSP）數(shù)據(jù)庫(kù)，GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)獲得藥物有效成分、靶點(diǎn)蛋白及相關(guān)疾病，運(yùn)用Uniprot數(shù)據(jù)庫(kù)查詢靶點(diǎn)蛋白對(duì)應(yīng)的基因名稱。借助Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建藥物活性成分-潛在靶點(diǎn)，主要作用靶點(diǎn)-相關(guān)疾病的網(wǎng)絡(luò)模型;運(yùn)用Cytoscape 3.7.2軟件中的ClueGo插件對(duì)主要潛在靶點(diǎn)進(jìn)行基因本體（GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（KEGG）富集分析。結(jié)果：經(jīng)篩選得到278個(gè)化合物，177個(gè)QFPDT調(diào)控的靶點(diǎn)蛋白。根據(jù)度（Degree）值得到QFPDT主要有效成分為槲皮素、豆甾醇、β-谷固醇和山柰酚。相關(guān)疾病較多的靶點(diǎn)為PTGS2、PPARG、MAPK14和CDK2，與COVID-19相關(guān)的疾病包括炎癥、哮喘、肺癌、發(fā)熱、病毒感染等。QFPDT作用的主要通路為IL-17信號(hào)通路，雌激素信號(hào)通路，血小板活化通路及小細(xì)胞肺癌等通路。結(jié)論：對(duì)QFPDT的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制進(jìn)行了初步預(yù)測(cè)，為QFPDT在COVID-19的臨床治療中提供了依據(jù)。

關(guān)鍵詞 清肺排毒湯;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);新型冠狀病毒肺炎;物質(zhì)基礎(chǔ);作用機(jī)制

Abstract Objective：To explore the material basis and action mechanism of Qingfei Paidu Decoction（QFPDT） and coronavirus disease（COVID-19） by using network pharmacology.Methods：The active ingredients，target proteins and related diseases were obtained through TCMSP Database.Uniprot database was used to query the gene names corresponding to the target proteins.Cytoscape 3.7.2 software was used to build a network model of drug active ingredients-potential targets and main targets-related diseases; ClueGo plugin of Cytoscape 3.7.2 software was used to perform GO biological processes on main potential targets and KEGG metabolic pathway analysis.Results：After screening，278 compounds and 177 target proteins regulated by QFPDT were obtained.According to the degree value，the main active ingredients of QFPDT were quercetin，stigmasterol，β-sitosterol and kaempferol.The targets of related diseases were PTGS2，PPARG，MAPK14，and CDK2.The diseases related to COVID-19 pneumonia included inflammation，asthma，lung cancer，fever，and viral infection etc.According to the analysis of GO biological processes and KEGG metabolic pathways，the main pathways of QFPDT action were IL-17 signaling pathway，estrogen signaling pathway，platelet activation pathway，and small cell lung cancer.Conclusion：This paper makes a preliminary prediction of the material basis and mechanism of QFPDT，and provided a basis for QFPDT in the clinical treatment of COVID-19.

Keywords Qingfei Paidu Decoction; Network pharmacology; COVID-19; Material basis; Action mechanism

中圖分類號(hào)：R289.5;R285文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.19.007

新型冠狀病毒（2019-nCoV）引起的肺炎自2019年12月出現(xiàn)后迅速蔓延全國(guó)，其具有潛伏期長(zhǎng)、傳染性強(qiáng)、各類人群普遍易感的特點(diǎn)。隨著疾病在全國(guó)的蔓延，人們的日常生活及工作受到了一定的影響，同時(shí)對(duì)人民健康帶來(lái)的威脅，引起了國(guó)家的高度重視。2020年2月12日，世界衛(wèi)生組織宣布，將2019-nCoV引發(fā)的疾病正式命名為COVID-19，即Corona Virus Disease 2019，目前國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)將其暫命名為新型冠狀病毒肺炎，即新冠肺炎[1]。初期感染新冠肺炎患者臨床癥狀多見發(fā)熱、干咳、乏力，后期重癥患者可見呼吸困難甚至嚴(yán)重性呼吸衰竭[2]。新冠肺炎尚無(wú)特效藥，且發(fā)病機(jī)制不明確，目前以中西醫(yī)結(jié)合對(duì)癥治療為主。湖北省一半以上的確診病例都使用中醫(yī)藥治療并取得一定成效[3]，體現(xiàn)了中醫(yī)藥治療在此次抗擊新冠肺炎中的優(yōu)勢(shì)。

中醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體觀念和辨證論治，國(guó)家大力發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)特色，國(guó)家中醫(yī)藥管理局推薦在中西醫(yī)結(jié)合救治中使用清肺排毒湯（QFPDT）[4]。QFPDT是由《傷寒雜病論》中多個(gè)經(jīng)方融合創(chuàng)新而成，以麻杏石甘湯、射干麻黃湯、小柴胡湯、五苓散、橘枳姜湯加減化裁，共21味藥物組成[5]。該復(fù)方在山西、河北、黑龍江、陜西4省試點(diǎn)期間初步有效率達(dá)到90%以上，取得了較為理想的療效，對(duì)當(dāng)前中醫(yī)藥治療新冠肺炎起到了積極的指導(dǎo)作用。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)作為研究中藥單體及復(fù)方的作用及作用機(jī)制的新興學(xué)科，通過(guò)對(duì)藥物成分、作用靶點(diǎn)及對(duì)應(yīng)疾病等信息進(jìn)行數(shù)據(jù)整合及建模的方式進(jìn)行分析[6-7]。本研究旨在基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法篩選出QFPDT中藥物成分及作用的靶點(diǎn)，預(yù)測(cè)與QFPDT主要作用靶點(diǎn)相關(guān)的疾病，構(gòu)建靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，并進(jìn)行富集分析。初步探索QFPDT治療COVID-19的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 獲取QFPDT候選靶點(diǎn) 利用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TCMSP），搜索并獲取QFPDT的藥物（除石膏外）化學(xué)成分，根據(jù)口服生物利用度（OB）≥30%和類藥性（DL）≥0.18進(jìn)一步篩選QFPDT的有效化合物。根據(jù)藥物已知成分，在TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)及GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)獲取成分作用靶點(diǎn)，將獲取的靶點(diǎn)進(jìn)行去重處理，排除重復(fù)靶點(diǎn)。運(yùn)用Uniprot數(shù)據(jù)庫(kù)查詢靶點(diǎn)蛋白對(duì)應(yīng)的基因簡(jiǎn)稱，得到QFPDT調(diào)控的潛在靶點(diǎn)。

1.2 QFPDT藥物成分-候選靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建 應(yīng)用Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建QFPDT藥物成分-候選靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖。通過(guò)對(duì)候選靶點(diǎn)度（Degree）值分析，獲得大于平均Degree值的靶點(diǎn)。

1.3 QFPDT主要作用靶點(diǎn)-相關(guān)疾病網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建 應(yīng)用TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)，篩選獲得上述大于平均Degree值的靶點(diǎn)的相關(guān)疾病。運(yùn)用Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建QFPDT主要作用靶點(diǎn)-相關(guān)疾病網(wǎng)絡(luò)圖。

1.4 基因本體（GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（KEGG）富集分析 將QFPDT中主要靶標(biāo)基因，即上述獲得的大于平均Degree值的靶點(diǎn)導(dǎo)入Cytoscape3.7.2軟件的ClueGO插件中進(jìn)行GO生物過(guò)程及KEGG通路富集分析。

2 結(jié)果

2.1 QFPDT藥物化學(xué)成分篩選 篩選共得到310個(gè)有效活性成分，部分篩選結(jié)果見表1。

2.2 QFPDT藥物候選靶點(diǎn)篩選 將上述獲得的310個(gè)QFPDT活性成分引入TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)及GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)，獲得278個(gè)活性成分對(duì)應(yīng)182個(gè)疾病靶點(diǎn)（其中有32個(gè)活性成分的疾病靶點(diǎn)未被TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)及GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)收錄）。將上述獲得的QFPDT作用靶點(diǎn)輸入到Uniprot數(shù)據(jù)庫(kù)中查詢靶點(diǎn)蛋白對(duì)應(yīng)的基因簡(jiǎn)稱，剔除非人源靶點(diǎn)后最終得到QFPDT調(diào)控的疾病靶點(diǎn)177個(gè)。構(gòu)建QFPDT藥物成分-候選靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)。該網(wǎng)絡(luò)共包含455個(gè)節(jié)點(diǎn)，6 724條邊。其中278個(gè)粉色圓形節(jié)點(diǎn)代表QFPDT活性成分，177個(gè)藍(lán)色方形節(jié)點(diǎn)代表活性成分作用的疾病靶點(diǎn)，6 724條邊代表成分與靶點(diǎn)之間的相互作用關(guān)系。在網(wǎng)絡(luò)中，一個(gè)節(jié)點(diǎn)的度（Degree）表示網(wǎng)絡(luò)中和節(jié)點(diǎn)相連路線的條數(shù)。在化合物方面，越靠近中心形狀越大的節(jié)點(diǎn)表示該化合物的Degree值越高，與其對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)越多，說(shuō)明這些化合物可能是QFPDT中起主要作用的化合物。見圖1。

其中有4個(gè)化合物的Degree值≥300，分別是MOL000098槲皮素（Quercetin），MOL000449豆甾醇（Stigmasterol），MOL000358 β-谷固醇（beta-sitosterol），MOL000422山柰酚（Kaempferol）。在化合物作用的疾病靶點(diǎn)方面，節(jié)點(diǎn)形狀越大表示該靶點(diǎn)的Degree值越高。177個(gè)靶點(diǎn)的平均Degree值為38，網(wǎng)絡(luò)圖中深藍(lán)色的節(jié)點(diǎn)共40個(gè)，為Degree≥38的靶點(diǎn)。見表2。

2.3 QFPDT主要作用靶點(diǎn)-相關(guān)疾病網(wǎng)絡(luò)模型的構(gòu)建 將上述獲得的40個(gè)重要靶點(diǎn)分別引入TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)，獲取各靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的相關(guān)疾病。利用Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建QFPDT主要作用靶點(diǎn)-相關(guān)疾病網(wǎng)絡(luò)圖。該網(wǎng)絡(luò)包括187個(gè)節(jié)點(diǎn)（40個(gè)作用靶點(diǎn)和147個(gè)疾?。┖?28條邊。橘黃色節(jié)點(diǎn)表示QFPDT的主要作用靶點(diǎn)，藍(lán)色節(jié)點(diǎn)表示相關(guān)疾病。節(jié)點(diǎn)形狀越大，表示該節(jié)點(diǎn)的Degree值越高，即相關(guān)疾病越多。其中Degree值最大的靶點(diǎn)為PTGS2（Degree=32），與炎癥、炎癥性疾病、肺癌、發(fā)熱等疾病密切相關(guān)，其次是PPARG（Degree=21），與哮喘、炎癥、慢性炎癥性疾病等密切相關(guān)，MAPK14（Degree=13）與成人呼吸窘迫綜合征、炎癥相關(guān)，CDK2（Degree=13）與病毒感染有關(guān)，以上Degree值較高的靶點(diǎn)相關(guān)疾病的癥狀，均與新冠肺炎相關(guān)癥狀如發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難相符，表明QFPDT作用的主要靶點(diǎn)可能在新冠肺炎治療中發(fā)揮重要作用，為進(jìn)一步機(jī)制探索提供依據(jù)。見圖2。

2.4 GO生物過(guò)程及KEGG通路富集分析

將已獲得的40個(gè)QFPDT主要作用靶點(diǎn)導(dǎo)入Cytoscape3.7.2軟件的ClueGO插件中進(jìn)行GO生物過(guò)程及KEGG通路富集分析，設(shè)置P≤0.05，得到QFPDT相關(guān)的GO生物過(guò)程及KEGG通路結(jié)果。

2.4.1 生物過(guò)程聚類分析結(jié)果 通過(guò)GO生物過(guò)程分析，獲得18個(gè)QFPDT相關(guān)生物過(guò)程，聚類至此生物功能的映射靶點(diǎn)越多，面積越大，得出QFPDT可能主要是參與影響氧化還原酶活性、類固醇激素受體活性、對(duì)感冒的反應(yīng)調(diào)節(jié)、端粒酶活性的調(diào)節(jié)等體內(nèi)生物過(guò)程。見圖3。

2.4.2 KEGG聚類分析結(jié)果 為進(jìn)一步探究QFPDT的具體相關(guān)機(jī)制，開展KEGG通路探索，共獲得19個(gè)信號(hào)通路，其中可能與COVID-19相關(guān)的通路包括IL-17信號(hào)通路、雌激素信號(hào)通路、血小板活化通路和小細(xì)胞肺癌通路等。見圖4。

3 討論

本研究運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)手段，通過(guò)分析QFPDT分子網(wǎng)絡(luò)在生物功能方面的異同，初步探索QFPDT的物質(zhì)基礎(chǔ)和可能作用機(jī)制。在化合物方面及作用靶點(diǎn)方面，共篩選出QFPDT 278個(gè)有效活性成分和177個(gè)作用靶點(diǎn)。作用最強(qiáng)的4個(gè)化合物分別是槲皮素（Quercertin），豆甾醇（Stigmasterol），β-谷固醇（Beta-sitosterol）和山柰酚（Kaempferol）。槲皮素是一種中草藥中提取的黃酮類化合物。已有研究揭示了它的抗炎、抗癌、抗氧化和抗凋亡活性[8]，能夠阻斷中東呼吸綜合征冠狀病毒3C-like蛋白酶的活性[9]。豆甾醇與β-谷固醇均屬于植物甾醇，是植物的一種活性成分。藥理研究表明豆甾醇可刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)增生，加強(qiáng)巨噬細(xì)胞的能力，從而發(fā)揮抗炎作用[10]。β-谷固醇作為麻黃、桂枝、紫菀和款冬花的化學(xué)成分，在抗病毒，抗炎，免疫調(diào)節(jié)等過(guò)程中也發(fā)揮重要的藥理作用[11]。萬(wàn)星等[12]研究表明，β-谷固醇可通過(guò)抑制TNF-α、核因子κB等信號(hào)通改善肝纖維化損傷。山柰酚作為乙醇提取物的有效抗病毒成分，能顯著抑制M2病毒mRNA的合成和病毒蛋白M2的表達(dá)，從而發(fā)揮抗流感病毒的作用[13]。

QFPDT的21味藥物中同時(shí)含有槲皮素、豆甾醇、β-谷固醇和山柰酚4個(gè)主要活性化合物的藥物為麻黃，其中同時(shí)含有槲皮素、豆甾醇和山柰酚的藥物為柴胡，同時(shí)含有槲皮素、β-谷固醇和山柰酚的藥物為款冬花和紫菀。由此可以推測(cè)，QFPDT中起主要作用的藥物可能為麻黃、柴胡、紫菀和款冬花。麻黃作為整個(gè)解表藥中最強(qiáng)的發(fā)汗藥，為治療外感風(fēng)寒高熱、邪氣在表必不可少的藥物，現(xiàn)代藥理研究也表明，麻黃具有調(diào)節(jié)機(jī)體產(chǎn)熱與散熱比例，減少機(jī)體產(chǎn)熱增加散熱的功效[14]?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》有云：“柴胡治……寒熱邪氣?！庇涊d柴胡具有解熱的功效。王德山和馬吉慶[15]研究表明柴胡有明顯的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)咳作用，其解熱作用可能與中樞抑制有關(guān)。紫菀和款冬花作為具有止咳平喘療效的藥對(duì)，在臨床上被廣泛應(yīng)用。李聰?shù)萚16]研究發(fā)現(xiàn)紫菀、款冬花部位配伍后顯著提高抗炎效果，符合相須、相使配伍理論。麻黃、柴胡、紫菀和款冬花發(fā)揮較為關(guān)鍵的解表散熱，止咳平喘，鎮(zhèn)靜抗炎作用，與COVID-19表現(xiàn)出的發(fā)熱、咳嗽等主要癥狀非常吻合。

在QFPDT主要作用靶點(diǎn)-相關(guān)疾病分析中，與疾病關(guān)聯(lián)較多的靶點(diǎn)為環(huán)加氧酶2（PTGS2），過(guò)氧化物酶體增生激活受體γ（PPARG）、絲裂原活化蛋白激酶14（MAPK14）、周期蛋白依賴性激酶2（CDK2）。相關(guān)研究證實(shí)，PTGS2在中藥介導(dǎo)的肺炎抑制中起關(guān)鍵作用[17]。PPARG可以介導(dǎo)免疫細(xì)胞（包括炎性巨噬細(xì)胞）的早期和持續(xù)的浸潤(rùn)致使流感病毒的致病性增強(qiáng)[18]。MAPK14是絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族成員在感染SARS-CoV時(shí)可檢測(cè)到所有3個(gè)MAPK成員的磷酸化[19]，也可能被其他人類冠狀病毒所激活[20]。流感病毒在感染期間通過(guò)觸發(fā)宿主抗病毒反應(yīng)、阻斷宿主進(jìn)程和抑制宿主mRNA處理改變宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)組，流感介導(dǎo)的宿主變化主要聚集在HLA-B、ACTB、HSP90AB1、CDK2和ANXA2周圍[21]。周期蛋白依賴性激酶（CDK）調(diào)控著細(xì)胞周期各個(gè)環(huán)節(jié)的起始與進(jìn)程，進(jìn)而控制細(xì)胞的增殖和凋亡[22]。其在病毒感染控制中起著非常重要的作用。通過(guò)QFPDT主要作用靶點(diǎn)-相關(guān)疾病網(wǎng)絡(luò)分析，PTGS2、PPARG、MAPK14和CDK2與炎癥、炎癥性疾病、哮喘、肺癌、發(fā)熱、病毒感染等疾病密切相關(guān)，與COVID-19相關(guān)癥狀如發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難相符，表明QFPDT作用的主要靶點(diǎn)可能在新冠肺炎治療中發(fā)揮重要作用。

通過(guò)GO生物過(guò)程聚類分析和KEGG通路聚類分析，可得知QFPDT可能主要參與氧化還原酶活性，類固醇激素受體活性，對(duì)感冒的反應(yīng)調(diào)節(jié)以及端粒酶活性的調(diào)節(jié)等生物過(guò)程。在信號(hào)通路的調(diào)控方面，QFPDT可能主要調(diào)控IL-17信號(hào)通路，雌激素信號(hào)通路，血小板活化通路及小細(xì)胞肺癌等通路，對(duì)COVID-19相關(guān)癥狀進(jìn)行干預(yù)。IL-17通路可通過(guò)激活核因子κB和MAPK誘導(dǎo)下游基因發(fā)揮抗炎作用[23]。冠狀病毒感染機(jī)體后，COVID-19可誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子和化學(xué)趨化因子產(chǎn)生失控過(guò)激的病理反應(yīng)，即“細(xì)胞因子風(fēng)暴”?！凹?xì)胞因子風(fēng)暴”是由細(xì)胞因子和化學(xué)趨化因子通過(guò)激活核因子κB信號(hào)通路而引發(fā)的過(guò)激、失控的免疫應(yīng)答，是引起急性呼吸窘迫綜合征和多器官衰竭的重要因素[24]。由此，本研究推斷IL-17信號(hào)通路對(duì)在QFPDT干預(yù)COVID-19過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。

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（2020-12-18收稿 責(zé)任編輯：張雄杰）