呂麗媛 呂鵬 段赟 楊國旺 李琦 吳萬垠 侯麗

摘要 目的：觀察芪膠升白膠囊防治肺癌化療所致白細胞減少癥（氣血兩虛證）的療效和安全性。方法：選取2015年12月至2018年1月在北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院、甘肅省腫瘤醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)曙光醫(yī)院、廣東省中醫(yī)院就這的肺癌化療患者171例，應(yīng)用隨機雙盲、安慰劑對照、中央隨機、多中心競爭入組的方法，將符合診斷標(biāo)準的患者隨機分成觀察組和對照組，療程21 d。以白細胞（WBC）、中性粒細胞計數(shù)與分度為主要的療效指標(biāo)，以中醫(yī)證候與癥狀積分為次要療效指標(biāo)，以谷草轉(zhuǎn)氨酶（GOT）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（GPT）、尿素氮（BUN）、血肌酐（CRE）、紅細胞（RBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）為安全性指標(biāo)，治療結(jié)束后統(tǒng)計療效。結(jié)果：觀察組患者訪視點5WBC檢測值與訪視點1時比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），表明芪膠升白膠囊、安多霖膠囊均有防治化療后WBC減少的效果，芪膠升白膠囊具有明顯的提升患者外周血WBC下降作用;2組患者訪視點2外周血WBC分級比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.018 2），表明芪膠升白膠囊具有防治化療導(dǎo)致的外周血WBC分級下降效果。2組患者治療后中性粒細胞各訪視點組內(nèi)、組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），表明芪膠升白膠囊、安多霖膠囊均有防治化療后中性粒細胞下降效果。2組患者中醫(yī)證候與癥狀基線減訪視5組內(nèi)差值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）;中醫(yī)證候與癥狀基線減訪視5組間差值比較，證候總積分（P=0.017）、神疲乏力（P=0.012）、面色萎黃（P=0.004）、心悸失眠（P=0.05）等單項癥狀差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），表明觀察組在改善中醫(yī)證候總分以及神疲乏力、面色萎黃、心悸失眠等單項癥狀方面觀察組優(yōu)勢明顯。在臨床試驗過程中，2組患者未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)或不良事件，也未發(fā)現(xiàn)2組患者治療后RBC、Hb、PLT、GOT、GPT、BUN、CRE等指標(biāo)異常情況。結(jié)論：芪膠升白膠囊、安多霖膠囊均有防治化療白細胞減少效果，并能夠明顯臨床癥狀。其中，芪膠升白膠囊具有防治患者外周血WBC分級下降效果，且無不良反應(yīng)，對外周血、肝腎功能等無明顯影響。

關(guān)鍵詞 芪膠升白膠囊;肺癌;化療;白細胞減少癥;氣血兩虛證;隨機;對照;臨床研究

Abstract Objective：To observe the efficacy and safety of Qijiaoshengbai Capsules in preventing and treating leukopenia（qi and blood deficiency syndrome） caused by chemotherapy of lung cancer.Methods：A total of 171 lung cancer chemotherapy patients who were treated in Dongzhimen Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine，Gansu Provincial Cancer Hospital，Beijing Chinese Medicine Hospital Affiliated to Capital Medical University，Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine from December 2015 to January 2018 were selected.Methods of randomized double-blind，placebo-controlled，central randomized，multi-center competition enrollment were used to randomize patients who met the diagnostic criteria to treatment and control groups，and they were given the treatment of a double-blind period of 21 days.The main efficacy indicators were white blood cell（WBC） and neutrophil count and indexing.TCM syndromes and symptoms scores were secondary efficacy indicators.Glutamic oxaloacetic transaminase（GOT），glutamate-pyruvate transaminase（GPT），urea nitrogen（BUN），serum creatinine（CRE），red blood cell（RBC），hemoglobin（Hb） and platelets（PLT） were used as safety indicators，the efficacy was counted after treatment.Results：The WBC detection value at visit point 5 of the treatment group was compared with that at visit point 1，and the difference was statistically significant（P<0.05），indicating that Qijiaoshengbai Capsules and Anduolin Capsule both had the effect of preventing and treating WBC reduction after chemotherapy.Qijiaoshengbai Capsules had obvious function of increasing the decrease of WBC in patients′ peripheral blood.WBC grading of peripheral blood at visit point 2 of the two groups of patients were compared，the difference was statistically significant（P=0.018 2），indicating that Qijiaoshengbai Capsules had the effect of preventing and treating the decline of peripheral blood WBC grading caused by chemotherapy.After treatment，the neutrophils of the two groups were compared at each visit point within and between the groups，and there was no statistically significant difference（P>0.05），indicating that Qijiaoshengbai Capsules and Anduolin Capsules both had the effect of preventing and treating neutrophil decline after chemotherapy.The baseline of TCM syndromes and symptoms of the two groups minus the difference within the 5 visit groups were compared，and the difference was statistically significant（P<0.01）.The baseline of TCM syndromes and symptoms of the two groups minus the difference between the 5 visit groups were compared，differences of the total scores of the TCM syndromes（P=0.017），Shenpi fatigue（P=0.011 7），and pale complexion（P=0.004），palpitations and insomnia（P=0.05） and other single symptoms were statistically significant（P<0.05），indicating that the treatment group had obvious advantages in improving TCM syndrome and Shenpi fatigue，pale complexion and palpitations and insomnia and other single symptoms.During the clinical trials，there were no serious adverse reactions or events in the two groups of patients，and no abnormalities in the RBC，Hb，PLT，GOT，GPT，BUN，CRE and other indicators were found in the two groups after treatment.Conclusion：Qijiaoshengbai Capsules and Anduolin Capsules both have the efficacy of preventing and treating leukopenia after chemotherapy and obviously improving the clinical syndrome.And Qijiaoshengbai Capsules has the effect of preventing and treating patients′ peripheral blood WBC grading decline，and has no adverse reactions，and has no obvious effect on peripheral blood，liver and kidney functions，etc.

Keywords Qijiaoshengbai Capsules; Lung cancer; Chemotherapy; Leukopenia; Qi and blood deficiency syndrome; Random; Control; Clinical Study

中圖分類號：R285.6;R242文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.19.019

肺癌是原發(fā)性支氣管肺癌（Primary Bronchogenic Carcinoma）的簡稱，發(fā)病率在世界范圍內(nèi)均呈逐年快速上升之勢。我國是肺癌特別是非小細胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）發(fā)病率最高的國家之一[1]。有關(guān)資料顯示，北京、上海、天津等大城市肺癌發(fā)病率已占惡性腫瘤首位，已經(jīng)構(gòu)成嚴重威脅人類健康的重大疾病[2]。目前，除早期原發(fā)性肺癌可手術(shù)根治外，多數(shù)肺癌患者需要化療作為臨床治療的重要支撐。臨床實踐證明，化療在減輕腫瘤負荷、消除手術(shù)后殘留微小病灶及干預(yù)腫瘤并發(fā)癥等方面給患者帶來一定的臨床受益[3-4]。但同時化療可以導(dǎo)致諸多負面影響，如骨髓抑制[5]、肝腎功能損害、胃腸道不良反應(yīng)等，其中化療后骨髓抑制引起患者外周血象下降是影響化療順利實施以及難以提高肺癌臨床療效的關(guān)鍵，因此探索能夠防治化療后骨髓抑制的有效措施或藥物至關(guān)重要。為此，課題組在承擔(dān)的國家科技重大新藥創(chuàng)制專項《苗藥芪膠升白膠囊技術(shù)改造及再評價研究》中，進行了芪膠升白膠囊防治肺癌化療所致白細胞減少癥（氣血兩虛證）的多中心、隨機對照的臨床探索性研究。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 病例分布 依據(jù)臨床試驗方案規(guī)定的病例納入標(biāo)準，嚴格按照臨床試驗方案規(guī)定的隨機方法與過程，選取2015年12月至2018年1月在北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院、甘肅省腫瘤醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)曙光醫(yī)院、廣東省中醫(yī)院就這的肺癌化療患者171例作為研究對象，按照方案診斷標(biāo)準，競爭入組168例。經(jīng)反復(fù)檢查并核對臨床試驗資料后，剔除7例，脫落23例，脫落病例中，失訪11例、領(lǐng)藥后拒服9例、拒絕復(fù)查1例、嚴重腹瀉1例、嚴重皮疹1例。剔除與脫落病例共計30例，占全部病例的17.86%，符合脫落率控制在20%以內(nèi)的臨床設(shè)計要求。除外剔除病例最終進入全分析集（FAS）161例。其中，觀察組109例，對照組52例。經(jīng)2次揭盲后進入PPS分析集138例。其中觀察組98例，對照組40例。

1.1.2 人口學(xué)資料 共有161例患者進入FAS分析集，其中，觀察組109例，對照組52例。1）性別：觀察組中男77例，占70.64%，女32例，占29.36;對照組中男38例，占73.08%，女14例，占26.92%。2）年齡：觀察組平均年齡（58.64±9.66）歲，對照組平均年齡（57.77±10.37）歲，2組患者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.1.3 基線資料 2組患者入組時肺癌臨床分期、病灶部位、病例類型病情基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 診斷標(biāo)準

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準 原發(fā)性肺癌診斷按照《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2011年版）》[6]。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]擬定“氣血兩虛證”辨證標(biāo)準。主癥：神疲乏力，氣短懶言;次癥：頭昏眼花，面色萎黃，惡風(fēng)自汗，心悸失眠;舌脈象：舌質(zhì)淡嫩，舌苔薄白，脈象細弱。具備主癥2項，次癥1項以上，結(jié)合舌脈即可診斷“氣血兩虛證”。

1.3 納入標(biāo)準 1）經(jīng)影像學(xué)以及病理組織學(xué)或細胞學(xué)確診的肺癌;2）年齡18～75歲，性別不限;3）生命質(zhì)量：KPS評分≥60分;4）預(yù)計生存期≥3個月;5）能夠按規(guī)定完成1周期含鉑二藥（順鉑或卡鉑）聯(lián)合化療;6）化療前白細胞≥3.5×109/L;7）中醫(yī)辨證為氣血兩虛證;8）無合并其他嚴重疾病（心、肝、腎、血液?。┎∈?9）自愿接受臨床研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準 具備下列任意1項者予以排除：1）年齡<18歲或>75歲;2）骨髓轉(zhuǎn)移;3）化療前合并有心、肝、腎等嚴重疾病;4）妊娠或哺乳期婦女;5）精神病患者;6）既往治療史中發(fā)現(xiàn)用藥依從性差者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準 出現(xiàn)下列情況之一可考慮受試者從臨床研究中退出：1）治療過程中發(fā)現(xiàn)有不符合入選條件者;2）在臨床研究過程中，發(fā)生嚴重不良事件或發(fā)生并發(fā)癥或特殊生理變化不宜繼續(xù)接受試驗者;3）受試者主動要求退出臨床研究，或受試者在未完成全部治療前不再接受用藥或檢測者;4）研究者未執(zhí)行臨床研究方案。

1.6 研究方法

1.6.1 設(shè)計方案 按照藥品臨床試驗管理規(guī)范（Good Clinical Practice，GCP）規(guī)范，采用隨機雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗原則。各臨床試驗中心嚴格按照臨床試驗方案規(guī)定的各項診斷、療效標(biāo)準以及相關(guān)操作規(guī)范（SOP）[8]，將符合入選標(biāo)準的患者通過中央隨機分組，并進行1個化療周期（含鉑類二藥聯(lián)合化療方案）的雙盲期治療（21 d）。研究者將在入組前3 d內(nèi)（訪視點1）、化療第5天（訪視點2）、化療第10天（訪視點3）、化療第15天（訪視點4）、化療第20天（訪視點5）對患者進行訪視，采集供有效性和安全性評估的各種數(shù)據(jù)，記錄在病例觀察表（CRF）中。臨床試驗結(jié)束以及臨床試驗數(shù)據(jù)鎖定后，進行第1級揭盲，以字母A或B確定各組病例所對應(yīng)的組別;統(tǒng)計學(xué)結(jié)束后，進行第2級揭盲，確定觀察組或?qū)φ战M。本研究經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院倫理委員會審批并通過（倫理審批號：ECSL-BDY-2015-08）

1.6.2 用藥方案

1.6.2.1 治療給藥觀察組給予芪膠升白膠囊（0.32 g/粒，貴州漢方制藥有限公司生產(chǎn)，批號：1502164），4粒/次，3次/d;同時給予安多霖膠囊模擬劑（0.32 g/粒，貴州漢方制藥有限公司，批號：1502126），4粒/次，3次/d。對照組給予安多霖膠囊（0.32 g/粒，福州阿多拉制藥有限公司生產(chǎn)，批號：150201），4粒/次，3次/d;同時給予芪膠升白膠囊模擬劑（0.32 g/粒，貴州漢方制藥有限公司生產(chǎn)，批號：1502112），4粒/次，3次/d。2組患者均連續(xù)給藥20 d，并確定化療前3 d內(nèi)、化療第5天、化療第10天、化療第15天、化療第20天5個訪視窗，第21天收集患者臨床資料。

1.6.2.2 合并用藥在臨床研究過程中，對合并用藥規(guī)定如下：1）不使用如升白胺、利可君等提升白細胞的西藥;在白細胞（WBC）低于2.0×109/L或中性粒細胞低于1.0×109/L時使用rhG-CSF2.5 μg/（kg·d），連續(xù)使用3 d，復(fù)查血常規(guī)，如WBC高于4.0×109/L則停用，否則繼續(xù)應(yīng)用。在WBC低于1.0×109/L或中性粒細胞低于0.5×109/L時使用rhG-CSF5 μg/（kg·d），連續(xù)使用3 d，復(fù)查血常規(guī)，如WBC高于4.0×109/L則停用，否則繼續(xù)應(yīng)用。2）原則上不用其他中成藥以及明確標(biāo)注具有升高WBC作用的單味中藥和注射劑。3）血小板（PLT）低于50×109/L時使用白細胞介素-11，PLT高于100×109/L時停用白細胞介素-11，PLT低于25×109/L時輸注PLT，血紅蛋白（Hb）低于65 g/L則輸血，每次輸注懸浮紅細胞2個單位。3）針對其他疾病和（或）不良事件治療的藥物，如抗感染、止吐、鎮(zhèn)痛、糾正貧血等藥物，應(yīng)詳細記錄在CRF表內(nèi)，包括用藥原因、藥名、用量、使用次數(shù)、時間和轉(zhuǎn)歸等[6]。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 主要指標(biāo) 重點評價白細胞（WBC，含中性粒細胞）療效。分度標(biāo)準：參照美國國家癌癥協(xié)會（NCI）常見毒性標(biāo)準（CTC）分級（版本4.03），將WBC（含中性粒細胞）減少分為4度。見表2。

1.7.2 次要指標(biāo) 主要評價中醫(yī)證候與單項癥狀與體征。參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（試行）[7]，擬定中醫(yī)癥狀積分標(biāo)準。按癥狀無以及輕、中、重度分為4級。見表3。

1.7.3 安全性評價 統(tǒng)計Hb、PLT、谷草轉(zhuǎn)氨酶（GOT）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（GPT）、尿素氮（BUN）、血肌酐（CRE）等指標(biāo)的變化。

1.8 療效判定標(biāo)準

因該項目研究治療時間僅為21 d，只能評價短期治療效果。參照《新藥（西藥）臨床研究指導(dǎo)原則》[8]，擬定WBC與中性粒細胞減少癥治療效果。2組患者治療前后WBC與中性粒細胞減少數(shù)的均值組內(nèi)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義為治療有效，差異無統(tǒng)計學(xué)意義為治療無效;組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義確定治療有效。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。其中計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準差（±s）表示，采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的變量采用Wilcoxon秩和檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者主要指標(biāo)治療前后比較

2.1.1 2組患者治療前后白細胞計數(shù)比較 訪視點1（FAS）分析集2組患者WBC計數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性;但訪視點1（PPS）分析集2組患者WBC計數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后各訪視點2組患者組內(nèi)、組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。觀察組訪視點5與訪視點1WBC計數(shù)檢測值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.1.2 2組患者治療前后外周血白細胞分級比較 治療前2組患者外周血白細胞減少分級（FAS、PPS分析集）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。隨著化療方案的實施，患者白細胞分級有由輕度向重度發(fā)展的趨向，其中訪視點22組患者外周血白細胞分級比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.02）。觀察組集中在正常與1級水平之間，而對照組Ⅱ級病例數(shù)明顯增加，表明觀察組在訪視點2即具有了防治化療導(dǎo)致患者外周分級下降的效果。見表5。

2.1.3 2組患者治療前后外周血中性粒細胞計數(shù)比較 訪視點1（FAS、PPS）分析集2組患者外周血中性粒細胞數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。治療后各訪視點2組患者組內(nèi)、組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表6。

2.1.4 2組患者治療前后外周血中性粒細胞分級比較 2組患者治療前外周血中性粒細胞減少分級（FAS、PPS分析集）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。隨著化療方案的實施，患者白細胞分級有由輕度向重度發(fā)展趨向;治療后各訪視點2組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表7。

2.2 2組患者次要療效指標(biāo)比較 因訪視點1、訪視點5時間點，2組患者中醫(yī)證候總積分、單項癥狀與體征（FAS、PPS）評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。2組患者中醫(yī)證候與癥狀基線減訪視5組內(nèi)差值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。2組患者中醫(yī)證候與癥狀基線減訪視5組組間差值比較，中醫(yī)證候總積分（P=0.02）、神疲乏力（P=0.01）、面色萎黃（P=0.00）、心悸失眠（P=0.05）差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表8。

2.3 2組患者安全性指標(biāo)檢測結(jié)果比較

在臨床試驗過程中，尚未觀察到2組患者有嚴重不良反應(yīng)或不良事件。

2.3.1 外周RBC、Hb與PLT 2組患者治療前后RBC、Hb、PLT均在正常范圍內(nèi)，檢測指標(biāo)組內(nèi)、組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表9。

2.3.2 肝腎功能 2組患者治療前后GOT、GPT、BUN、CRE四項指標(biāo)檢測值均在正常范圍，故只列出訪視點5減基線值組間差值，并進行比較。見表10。

3 討論

在正常生理狀態(tài)下，外周Hb、WBC、PLT都源于骨髓造血干細胞。造血干細胞活性或功能正常，就會源源不斷地補充機體因生理需要所消耗的血細胞[9]。骨髓抑制通常是指骨髓造血干細胞活性下降或生成不足，導(dǎo)致循環(huán)血流中Hb、WBC、PLT減少或缺乏[10]。在臨床實際中，骨髓抑制可由多種因素引發(fā)，其中惡性腫瘤的化學(xué)治療和放射治療是骨髓抑制常見因素，特別是化療除治療惡性腫瘤外，且對骨髓快速分裂的造血細胞具有高度親和性，無選擇的殺傷常導(dǎo)致骨髓抑制[11]。骨髓抑制是多數(shù)化療藥的常見毒性反應(yīng)，臨床較常見的藥物如阿霉素、泰素、卡鉑、異環(huán)磷酰胺、長春堿類等，這些藥物引起骨髓抑制后，患者外周血細胞數(shù)量減少或質(zhì)量下降，會并發(fā)不同程度的貧血、出血和感染。這些并發(fā)癥的出現(xiàn)，限定了化療療程的間隔時間，3度和4度骨髓抑制不僅會影響化療效果，也會導(dǎo)致患者生命質(zhì)量下降，醫(yī)療費用上漲。因此，根據(jù)化療后骨髓抑制發(fā)生規(guī)律，及早進行相應(yīng)處理是提高化療效果與患者生命質(zhì)量以及降低醫(yī)療費用的關(guān)鍵。但目前針對Ⅲ度以上的WBC減少與粒細胞缺乏才可以使用，粒細胞集落刺激因子（G-CSF）使用目的在于迅速提升患者外周白細胞數(shù)，預(yù)防或減少感染發(fā)生率，以及創(chuàng)造條件以便患者按時進行化療[12]。對輕度的WBC減少與粒細胞缺乏現(xiàn)有西藥治療有限，而且療效差。故探索具有明確療效的中成藥防治方法，將治療時間點前移，以體現(xiàn)中醫(yī)學(xué)“以防為主，防治結(jié)合”的“治未病”思想[13]。

芪膠升白膠囊是苗族民間傳統(tǒng)驗方，由大棗、血人參、黃芪、阿膠、當(dāng)歸、苦參、淫羊藿七味道地藥材組成。方中血人參微苦、辛、溫，歸肺、脾經(jīng)，具有補氣養(yǎng)血、滋陰補腎之功;阿膠甘、平，歸肺、肝、腎經(jīng)，功效滋陰補血、潤燥、止血。血人參、阿膠二藥合用，益氣補血，為方中君藥。黃芪甘，溫，歸肺、脾、肝、腎經(jīng)，具有益氣固表、化生血液功效;歸辛、溫，歸肝、心、脾經(jīng)，具有活血補血、調(diào)經(jīng)止痛、潤燥滑腸功效;淫羊藿辛、甘、溫，歸肝腎經(jīng)，具有補腎陽、強筋骨功效。黃芪、當(dāng)歸、淫羊藿三藥合用，協(xié)助君藥健脾益腎，益氣補血，為方中臣藥?？鄥⒖唷⒑?，歸心、肝、胃、大腸、膀胱經(jīng)，功效清熱燥濕，一則利用其寒涼特點，以制血人參、黃芪、當(dāng)歸溫?zé)嶂?二則利用其燥濕功效，防治阿膠滋膩藥性，為方中佐藥。大棗甘、溫，歸脾、胃經(jīng)，具有健脾和胃、益氣生津、養(yǎng)血安神、調(diào)和營衛(wèi)、解毒的功效，為方中使藥。全方諸藥共奏調(diào)理五臟、補益氣血的功效，治療WBC減少與粒細胞缺乏癥符合方證對應(yīng)理論[14]。對照藥安多霖膠囊為保密品種，說明書中明確標(biāo)定有“益氣補血、扶正解毒”，主要用于治療放、化療引起的WBC減少，免疫功能下降見氣血兩虛證者。根據(jù)對照藥遴選原則，芪膠升白膠囊、安多霖膠囊2種劑型、功效完全一致，目前是中成藥治療WBC減少癥的首選品種。基于此，我們在臨床方案中，采用了非劣效（等效）設(shè)計方法，觀察芪膠升白膠囊治療WBC減少與粒細胞缺乏癥有效性與安全性。

在該項臨床試驗中，采用了中央隨機入組，安慰劑雙盲對照，多中心競爭入組方法進行了規(guī)范的臨床試驗。研究結(jié)果顯示：觀察組訪視點5與訪視點1WBC檢測值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），表明芪膠升白膠囊、安多霖膠囊均有防治化療后WBC降低效果，而芪膠升白膠囊提升患者外周血WBC作用明顯。訪視點2患者外周血WBC分級2組患者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.02），表明芪膠升白膠囊具有防治化療導(dǎo)致患者外周分級下降效果。治療后中性粒細胞各訪視點2組患者組內(nèi)、組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），表明芪膠升白膠囊、安多霖膠囊均有防治化療后白細胞下降效果。2組患者中醫(yī)證候與癥狀基線減訪視點5組內(nèi)差值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。中醫(yī)證候與癥狀基線減訪視5組間差值比較，證候總積分（P=0.02）、神疲乏力（P=0.01）、面色萎黃（P=0.00）、心悸失眠（P=0.05）等差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明在改善中醫(yī)證候總分以及神疲乏力、面色萎黃、心悸失眠等單項癥狀方面觀察組優(yōu)勢明顯。在臨床試驗過程中，尚未觀察到2組患者出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)或不良事件，未觀察到2組患者治療后RBC、Hb、PLT、GOT、GPT、BUN、CRE檢測值異常情況。因此可以認為，芪膠升白膠囊、安多霖膠囊均有防治化療白細胞減少效果，并能夠明顯改善臨床癥狀，其中芪膠升白膠囊具有防治患者外周血WBC分級下降效果，且無不良反應(yīng)，對外周血及肝腎功能均無明顯不良影響。

由于課題執(zhí)行時間較短，尚不能按照化療后WBC減少標(biāo)準進行臨床試驗方案設(shè)計，也未能按照化療后WBC減少癥療效標(biāo)準統(tǒng)計療效;同時，對所觀察病例未進行隨訪，尚不能判定用藥后WBC計數(shù)維持時間。以上問題有待進一步臨床驗證。

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（2020-05-20收稿 責(zé)任編輯：芮莉莉）