宗圣杰, 吳彩云, 苗愛亮, 余傳勇, 王小姍

(1. 江蘇省南京明基醫(yī)院/南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 江蘇 南京, 210029; 2. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 江蘇 南京, 210024)

病毒性腦炎(VE)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的感染性疾病，也是癥狀性癲癇最常見的病因之一，癇性發(fā)作是VE患者最早和唯一的臨床表現(xiàn)，若不及時(shí)控制，不僅可加重原發(fā)腦炎的不可逆性損傷程度，還可導(dǎo)致多系統(tǒng)損害[1]。自身免疫性腦炎(AE)是一類非感染性自身免疫介導(dǎo)的腦炎，以急性或亞急性發(fā)作的癲癇、認(rèn)知功能障礙及精神癥狀為主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)意識(shí)障礙、中樞性通氣不足等癥狀[2]。VE和AE在臨床表現(xiàn)、影像學(xué)病灶累及部位、腦脊液檢查指標(biāo)等方面有許多相似之處，易發(fā)生誤診[3-4]。本研究回顧性分析伴有癇性發(fā)作的VE和AE患者的臨床資料，總結(jié)VE與AE在臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、神經(jīng)影像學(xué)、腦電圖、治療及預(yù)后等方面的差異，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2019年12月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院住院診斷為VE或AE且伴有急性期癇性發(fā)作的患者為研究對(duì)象，本研究獲本院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。納入標(biāo)準(zhǔn): ① AE診斷符合2017年《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者均接受血清及腦脊液AE相關(guān)抗體檢測(cè)，均確診為AE; ② VE的診斷符合2013年《國(guó)際腦炎聯(lián)盟共識(shí)聲明》[6]中的VE診斷標(biāo)準(zhǔn); ③ 所有患者癇性發(fā)作診斷符合2017年《國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)對(duì)癲癇發(fā)作類型的可操作分類》[7]中的診斷標(biāo)準(zhǔn); ④ 所有患者均電話隨訪出院后1年內(nèi)有無(wú)癲癇再發(fā); ⑤ 所有患者對(duì)本研究知情且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 有明顯的癲癇誘發(fā)因素，如低血糖、睡眠剝奪、高熱、長(zhǎng)期酗酒戒斷等; ② 伴有惡性病變或其他嚴(yán)重疾病的患者; ③ 資料不完整的患者。

1.2 研究方法

收集研究對(duì)象的基本資料，包括性別、年齡、既往史、前驅(qū)癥狀、起病形式、主要臨床表現(xiàn)、癲癇發(fā)作類型、實(shí)驗(yàn)室檢查及治療方案等，并電話隨訪出院后1年內(nèi)癲癇復(fù)發(fā)情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究采用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。分類變量資料采用χ2檢驗(yàn); 不服從正態(tài)分布的定量資料采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn); 采用二元Logistic回歸分析對(duì)單因素分析有意義的因素進(jìn)行多因素分析，探討VE組與AE組的關(guān)鍵差異性因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并用錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率(FDR)進(jìn)行多重比較校正。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者的人口學(xué)資料和臨床特征比較

VE組與AE組各納入36例, AE組包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)抗體腦炎22例，抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(LGI1)抗體腦炎8例，抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸受體(AMPAR)抗體腦炎、抗γ氨基丁酸 -B (GABAB)抗體腦炎各2例，抗谷氨酸脫羧酶65(GAD65)抗體腦炎、抗二肽基肽酶樣蛋白-6 (DPPX)抗體腦炎各1例。2組患者在起病形式、以癇性發(fā)作為首發(fā)癥狀、感染前驅(qū)癥狀或發(fā)熱、意識(shí)障礙、癲癇復(fù)發(fā)等方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P校正后<0.05), 見表1。針對(duì)病因治療, VE組患者均進(jìn)行了抗病毒治療，部分患者加用中小劑量激素抗炎; AE組患者在腦脊液和/或血液檢測(cè)到AE相關(guān)抗體陽(yáng)性后，均接受了符合專家共識(shí)的正規(guī)一線免疫治療，單用激素沖擊治療者7例，單用免疫球蛋白治療者1例，兩藥聯(lián)合治療者25例，行血漿置換者3例，加用免疫抑制劑者6例，激素沖擊者住院期間靜脈用藥，出院后口服維持6個(gè)月[5]。

2.2 2組患者的輔助檢查結(jié)果比較

比較2組患者入院首日血常規(guī)、1周內(nèi)首次腰椎穿刺腦脊液檢驗(yàn)結(jié)果、血清抗核抗體、腦電圖、頭顱MRI報(bào)告結(jié)果, VE組與AE組患者的血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、頭顱MRI炎性病灶范圍、血清抗核抗體譜、腦電圖癲癇樣放電、腦電圖重度異常結(jié)果比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P校正后<0.05); VE患者在急性期血白細(xì)胞計(jì)數(shù)更易升高，超過(guò)參考值上限(10×109/L); VE患者的頭顱MRI病灶多為單側(cè)，而AE患者的多為雙側(cè); AE患者腦電圖表現(xiàn)多為重度異常。2組患者在高顱壓(>200 mmH2O)、血中性粒細(xì)胞百分比、腦脊液有核細(xì)胞數(shù)、腦脊液總蛋白、腦脊液IgG、頭顱MRI提示炎性病灶方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P校正后>0.05)。見表2。

2.3 二元Logistic回歸分析篩查組間差異因素

將上述結(jié)果中P<0.10的指標(biāo)進(jìn)一步行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，起病形式、感染前驅(qū)癥狀或發(fā)熱、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、癲癇首發(fā)、腦脊液總蛋白是VE組和AE組臨床特征和輔助檢查中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素(P<0.05)。見表3。

表1 伴有癇性發(fā)作的VE與AE患者的人口學(xué)資料和臨床特征比較

表2 伴有癇性發(fā)作的VE與AE患者的輔助檢查結(jié)果對(duì)比

3 討 論

VE和AE是臨床工作中最常見的腦炎類型[8], 兩者病因、發(fā)病機(jī)制和治療方案均不同，但臨床特征有相似性，甚至可相繼出現(xiàn)，而早期VE與AE的鑒別診斷一直是臨床工作中的難點(diǎn)。VE和AE的診斷標(biāo)準(zhǔn)大致都包括4個(gè)部分: 臨床表現(xiàn)、一般輔助檢查、確診實(shí)驗(yàn)、合理排除其他疾病[6, 9]。VE 的確診依賴于腦脊液病原學(xué)和病毒抗體檢測(cè); AE的確診依靠腦脊液和/或血液AE相關(guān)抗體檢測(cè)。受限于分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，檢測(cè)的精準(zhǔn)度不盡如人意，尚有不少抗體未知; 且檢測(cè)費(fèi)用昂貴，廣泛開展上述檢測(cè)的難度較大。因此，重點(diǎn)把握患者的臨床表現(xiàn)和一般輔助檢查，對(duì)于診斷和鑒別診斷十分重要。

表3 多因素Logistic分析結(jié)果

本研究發(fā)現(xiàn)VE患者多為急性起病，常有感染前驅(qū)癥狀，更易出現(xiàn)意識(shí)障礙，而AE多為亞急性起病，這與陸夢(mèng)如等[10]的研究結(jié)果一致。除原發(fā)部位感染導(dǎo)致發(fā)熱等全身癥狀, VE病毒可直接侵犯組織細(xì)胞導(dǎo)致異常免疫反應(yīng)，刺激機(jī)體產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子，然后誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致一系列嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[11], 因此VE常起病急、病情重，易出現(xiàn)意識(shí)障礙。AE主要是由神經(jīng)元表面或神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的抗原抗體反應(yīng)引起的非感染性炎癥，自身抗體可誘導(dǎo)抗原內(nèi)化或阻斷抗原結(jié)合位點(diǎn)，可激發(fā)體液免疫或細(xì)胞免疫造成腦組織損傷[12], 其病理過(guò)程多耗時(shí)較長(zhǎng)，因此亞急性起病多見。

本研究通過(guò)隨訪發(fā)現(xiàn)大部分AE患者經(jīng)免疫治療和抗癲癇治療后發(fā)作控制良好，而小部分患者急性期過(guò)后有癲癇再發(fā)，有些臨床考慮為腦炎復(fù)發(fā)，另一些則考慮演變?yōu)樽陨砻庖呦嚓P(guān)性癲癇[13]。有研究[14]表明伴癇性發(fā)作的AE患者接受>6個(gè)月的免疫治療，可顯著緩解癲癇發(fā)作癥狀，而免疫治療延遲和發(fā)作間期有癲癇樣放電的AE患者可能更易出現(xiàn)癲癇復(fù)發(fā)[15]。另外，AE患者的癲癇控制情況還與自身抗體所針對(duì)的抗原類型有關(guān)，抗原位于神經(jīng)元細(xì)胞表面的AE, 進(jìn)展為慢性癲癇的風(fēng)險(xiǎn)較低; 而抗原位于細(xì)胞內(nèi)的則風(fēng)險(xiǎn)較高，且預(yù)后較差[16]。因此，有學(xué)者[17]認(rèn)為，前者在正規(guī)免疫治療后可能沒(méi)有必要長(zhǎng)期使用抗癲癇藥物(抗CASPR2抗體腦炎例外)。本研究中較多VE患者出現(xiàn)癲癇再發(fā)可能與病毒直接損害神經(jīng)元、感染造成腦組織結(jié)構(gòu)性病變有關(guān)，部分患者演變?yōu)槟X炎后癲癇，需長(zhǎng)期抗癲癇治療，有些甚至成為難治性癲癇，需考慮手術(shù)治療[18]。

本研究對(duì)VE和AE患者的一般輔助檢查結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)在病程早期VE患者多有血白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，提示病毒感染更易對(duì)外周血象造成影響。超過(guò)半數(shù)的VE患者頭顱MRI可見炎性病灶，且多為單側(cè)，而AE患者頭顱MRI病灶陽(yáng)性者較少，且多為雙側(cè)，這與既往報(bào)道[8]相符，即病毒感染多從單側(cè)開始，有選擇性地累及大腦區(qū)域，包括顳葉、額葉、島葉等，而免疫炎性病變可不限單、雙側(cè)，同樣常累及顳葉，也可累及皮層和皮層下結(jié)構(gòu)[12]。本研究還發(fā)現(xiàn)更多AE患者腦電圖表現(xiàn)為重度異常，提示抗體介導(dǎo)的腦功能嚴(yán)重?fù)p害，即使其中部分患者頭顱MRI未見異常信號(hào)，這表明腦電圖檢查對(duì)于腦炎患者的診斷和病情評(píng)估很有意義。

結(jié)合本研究的結(jié)果及既往相關(guān)文獻(xiàn)，建議對(duì)于近期首發(fā)癲癇的患者，尤其是既往無(wú)腦部疾病史、初步常規(guī)檢查未發(fā)現(xiàn)明確病因的中青年患者，需考慮腦炎的可能性。若患者具有起病較急、有感染前驅(qū)癥狀、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、出現(xiàn)意識(shí)障礙、頭顱MRI示單側(cè)炎性病灶等特征，提示VE可能性大，無(wú)禁忌者可盡早開始抗病毒治療，同時(shí)完善檢查排除其他疾病; 若患者亞急性起病、無(wú)明確感染史、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)不高、腦電圖有明顯異常、頭顱MRI提示雙側(cè)炎性病灶(亦可單側(cè)或無(wú)病灶)，需考慮AE, 需進(jìn)一步行血和腦脊液相關(guān)抗體檢測(cè)，若結(jié)果為陽(yáng)性，充分排他后可啟動(dòng)免疫治療，同時(shí)篩查腫瘤; 若結(jié)果為陰性，則需結(jié)合臨床表現(xiàn)和輔助檢查，充分排他后診斷為可能的AE，然后酌情試用一線免疫治療藥物[5]。VE患者若癲癇頻發(fā)或出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)、意識(shí)障礙較重、有明顯顳葉或海馬損害，則急性期后再發(fā)癲癇風(fēng)險(xiǎn)較高，可適當(dāng)延長(zhǎng)抗癲癇治療時(shí)間[19]; AE患者若是相對(duì)少見的抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體陽(yáng)性腦炎，以及抗CASPR2抗體腦炎，演變?yōu)槁园d癇的可能性大，建議延長(zhǎng)抗癲癇治療時(shí)間[17]。由于本研究為回顧性分析，主要依據(jù)為本院住院病歷記錄，存在部分VE患者后期出現(xiàn)AE的可能性，且樣本量偏小，這可能給研究結(jié)果造成偏差，期待后續(xù)有更多大樣本、高質(zhì)量研究結(jié)果，為臨床更好地診治VE和AE提供參考依據(jù)。