王 靜, 趙義林, 肖文煥, 吳 慧

(江蘇省揚(yáng)州五臺(tái)山醫(yī)院 精神科, 江蘇 揚(yáng)州, 225003)

精神分裂癥與雙相障礙的臨床癥狀具有重疊性，易影響診斷結(jié)果的準(zhǔn)確性，為此有人提出了連續(xù)性診斷模型[1]。但是現(xiàn)有的生物學(xué)數(shù)據(jù)還不足以證明這種神經(jīng)發(fā)育連續(xù)的精神疾病模型是否合理，故采用合適的生物標(biāo)志物明確區(qū)分精神疾病分類界限很重要。炎癥和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在精神分裂癥、雙相障礙的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[2]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)和單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(MLR)是價(jià)格低廉且可重復(fù)的炎癥生物標(biāo)志物[3]。BDNF是腦中含量最豐富的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，其基因的變異會(huì)增加精神分裂癥和雙相障礙的患病風(fēng)險(xiǎn)[4]。?ZDIN S等[5]報(bào)告，精神分裂癥患者的NLR和MLR水平顯著高于雙相障礙患者。目前，關(guān)于精神分裂癥患者和雙相障礙患者血清BDNF水平的研究結(jié)論不盡相同，患者血清BDNF水平升高、無(wú)變化或降低的情況均有報(bào)道[6]。本研究比較了因精神分裂癥和雙相障礙躁狂發(fā)作而住院患者的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、PLR、MLR和血清BDNF水平差異，并探討炎癥標(biāo)志物與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2018—2020年江蘇省揚(yáng)州五臺(tái)山醫(yī)院收治的急性期住院精神分裂癥患者和雙相障礙躁狂發(fā)作患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 年齡18～60歲者; ② 符合美國(guó)精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版(DSM-Ⅳ)中的精神分裂癥或雙相障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)者; ③ 精神分裂癥患者中，陽(yáng)性和陰性癥狀量表(PANSS)總分>60分且總體臨床印象量表的疾病嚴(yán)重程度評(píng)分≥4分者; ④ 雙相障礙患者中，處于躁狂相，滿足楊氏躁狂評(píng)定量表(YMRS)評(píng)分>13分和漢密爾頓抑郁量表(HDRS)評(píng)分<7分者; ⑤ 從未或4周內(nèi)未服用精神類藥物者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 6個(gè)月內(nèi)接受抗炎治療(如使用非類固醇抗炎藥、皮質(zhì)類固醇或其他抗炎藥物治療)者; ② 合并可能導(dǎo)致血液異常的全身性疾病(慢性阻塞性肺疾病、心臟病、血液病等)者; ③ 存在病毒感染者。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，本研究共選取80例精神分裂癥患者和70例雙相障礙患者，分別納入精神分裂癥組和雙相障礙組。精神分裂癥組男38例，女42例，平均年齡(28.67±10.20)歲; 雙相障礙組男38例，女32例，平均年齡(26.89±9.53)歲。同時(shí)選取77名健康志愿者并納入對(duì)照組，排除軸Ⅰ障礙、精神發(fā)育遲滯、有軀體或腦部障礙、藥物濫用者。對(duì)照組男34名，女43名，年齡18～65歲，平均(30.43±10.72)歲。3組受試者年齡、性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)揚(yáng)州五臺(tái)山醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有受試者知情同意并簽署書(shū)面知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 血液學(xué)炎癥標(biāo)志物檢測(cè): 于患者入院后24 h內(nèi)采集血樣，檢測(cè)血液中白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板和單核細(xì)胞數(shù)，并據(jù)此計(jì)算NLR、PLR和MLR。

1.2.2 血清BDNF檢測(cè): 靜脈穿刺采集患者5 mL靜脈血，離心獲取血清, -70 ℃保存待測(cè)。參照使用說(shuō)明書(shū)的要求使用BDNF試劑盒(Promega, Madison, WI, USA), 以酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清BDNF水平。使用微孔板閱讀器測(cè)定吸光度，波長(zhǎng)設(shè)置為450 nm。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，使用Kolmogorov-Smirnov試驗(yàn)評(píng)估各組數(shù)據(jù)與正態(tài)分布的相容性。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用非參數(shù)分析方法，分類數(shù)據(jù)比較采用卡方檢驗(yàn)。3組間數(shù)據(jù)比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。采用Spearman相關(guān)分析評(píng)估BDNF與血液學(xué)炎癥標(biāo)志物的關(guān)系。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組血液學(xué)炎癥標(biāo)志物和BDNF水平比較

精神分裂癥組患者的白細(xì)胞、單核細(xì)胞、NLR、PLR和MLR水平高于對(duì)照組，淋巴細(xì)胞、BDNF水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。雙相障礙組患者淋巴細(xì)胞、BDNF水平低于對(duì)照組, PLR、MLR水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。精神分裂癥組患者的淋巴細(xì)胞水平低于雙相障礙組，單核細(xì)胞、NLR、PLR、MLR水平高于雙相障礙組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 但2組BDNF水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 BDNF與血液學(xué)炎癥標(biāo)志物的相關(guān)性分析

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，精神分裂癥患者BDNF與中性粒細(xì)胞呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.223,P=0.047); 健康志愿者BDNF與NLR呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.236,P=0.039)。雙相障礙患者BDNF與PLR無(wú)相關(guān)性(r=0.170,P=0.060)。見(jiàn)表2。

表1 3組血液學(xué)炎癥標(biāo)志物和BDNF水平比較

表2 3組血液學(xué)炎癥標(biāo)志物與BDNF的相關(guān)性分析

3 討 論

研究[7]表明，免疫炎癥異常是精神疾病的特征之一。本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組健康志愿者相比，雙相障礙躁狂發(fā)作住院患者的PLR、MLR水平升高，淋巴細(xì)胞水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。由此表明，雙相障礙患者體內(nèi)炎癥因子水平異常，與以往研究[8]結(jié)論相似。本研究還發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者的白細(xì)胞、單核細(xì)胞、NLR、PLR、MLR水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與雙相障礙患者相比，精神分裂癥患者的促炎細(xì)胞因子水平更高，抗炎細(xì)胞因子水平更低。?ZDIN S等[5]報(bào)道，精神分裂癥患者的炎癥標(biāo)志物(如NLR和MLR)水平高于雙相障礙患者，與本研究結(jié)論一致。眾多研究[1, 2, 9]顯示，精神分裂癥與雙相障礙的病因、癥狀相似。本研究所得數(shù)據(jù)提供了進(jìn)一步的證據(jù)，支持精神分裂癥和雙相障礙的炎癥假說(shuō)。

BDNF是腦內(nèi)最豐富的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，其通過(guò)與受體結(jié)合將神經(jīng)元的生長(zhǎng)、分化與突觸可塑性聯(lián)系起來(lái)，而B(niǎo)DNF的消耗與精神疾病的癥狀嚴(yán)重程度有關(guān)[10]。此外, BDNF和受體信號(hào)的異常參與精神分裂癥和雙相障礙的發(fā)病[11]。本研究結(jié)果表明，精神分裂癥和雙相障礙患者血清BDNF水平較健康者降低，與國(guó)內(nèi)外眾多研究[10-12]結(jié)果一致，提示精神分裂癥和雙相障礙的臨床神經(jīng)生物學(xué)具有某些共同的分子機(jī)制。此外, MUNTANé G等[9]發(fā)現(xiàn)雙相障礙與精神分裂癥患者享有共同的基因通路，而且影像學(xué)研究[13-14]顯示兩者存在著相同部位的灰質(zhì)和白質(zhì)改變，進(jìn)一步支持了本研究的研究結(jié)論。

炎癥和神經(jīng)可塑性均為精神疾病脆弱性、病情恢復(fù)的關(guān)鍵影響因素。本研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者的BDNF與中性粒細(xì)胞具有相關(guān)性，與國(guó)外研究[15]結(jié)論類似。GOLIA M T等[16]研究證明，炎癥和神經(jīng)可塑性之間存在著相互作用，免疫激活劑和抑制劑都會(huì)損害BDNF的表達(dá)和神經(jīng)可塑性。PAPATHANASSOGLOU E D等[17]發(fā)現(xiàn), BDNF與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，炎癥可誘導(dǎo)BDNF的產(chǎn)生，反之, BDNF可發(fā)揮促炎和/或抗炎作用。CHEN J J等[18]研究顯示，在神經(jīng)變性過(guò)程中，促炎細(xì)胞因子與BDNF之間存在著反向平行變化。這些發(fā)現(xiàn)都驗(yàn)證了炎癥和BDNF相互作用損害神經(jīng)可塑性而導(dǎo)致精神疾病發(fā)展的可能性。

綜上所述，相較于健康人員，雙相障礙躁狂發(fā)作患者和精神分裂癥患者的炎癥標(biāo)志物(NLR、PLR、MLR等)水平更高，淋巴細(xì)胞、BDNF水平更低。此外，精神分裂癥患者BDNF與血液學(xué)炎癥標(biāo)志物中性粒細(xì)胞具有相關(guān)性。本研究存在一定局限性，例如未評(píng)估疾病嚴(yán)重程度，也未考慮臨床特征(病程、起病年齡、未治療時(shí)間、家族史等)的影響，這可能使得研究結(jié)果產(chǎn)生一定偏倚，故未來(lái)還需進(jìn)一步從分子機(jī)制和上下游相關(guān)物質(zhì)的變化探討B(tài)DNF與免疫炎癥之間的相互作用，以期促進(jìn)精神疾病新治療策略的開(kāi)發(fā)。