楊小喬 梁彪 葉麗芳 吳嘉釧 陳睿妍 譚文惠

作者單位：廣東省第二人民醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心，廣東，廣州510317

慢性萎縮性胃炎（Chronic atrophic gastritis，CAG）是胃黏膜炎癥向癌變轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵點(diǎn)，被定義為癌前狀態(tài)，與胃癌緊密聯(lián)系［1］。CAG 內(nèi)鏡下表現(xiàn)有時(shí)并不十分典型，診斷準(zhǔn)確率無法完全滿足臨床需要，胃鏡活檢仍是確診的金標(biāo)準(zhǔn)，但該方法為侵入性檢查，且無法對患者病情進(jìn)展及預(yù)后做動(dòng)態(tài)監(jiān)測［2］。CAG 致病機(jī)制尚待闡明，幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染是重要危險(xiǎn)因素之一［3］。白細(xì)胞介素-34（Interleukin-34，IL-34）、血小板/淋巴細(xì)胞之值（Platelet - lymphocyte ratio，PLR）是新的炎癥標(biāo)志物，已有研究報(bào)道，二者對慢性胃炎患者預(yù)后有一定預(yù)測價(jià)值［4］。Hp感染會刺激胃粘膜發(fā)生炎性反應(yīng)，而IL-34、PLR 在Hp感染引起CAG 中的作用尚有待明確。本研究首次分析典型胃黏膜形態(tài)結(jié)合血清IL-34、PLR水平檢測與CAG 患者HP 感染關(guān)聯(lián)性及臨床意義，為深入研究CAG 致病機(jī)制提供依據(jù)。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年2月本院268 例CAG 患者，根據(jù)有無Hp感染分組，其中感染組（n=140）、未感染組（n=128）。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《慢性萎縮性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見（2017年）》［5］中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)胃鏡活檢確診；感染組13C 尿素呼氣試驗(yàn)陽性；3 個(gè)月內(nèi)未服用抗生素、益生菌、質(zhì)子泵抑制劑等可能影響檢測結(jié)果的藥物；患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：上消化道手術(shù)史；入組前4 周出現(xiàn)急性感染或重大刺激；自身免疫性疾病；其他重要器官嚴(yán)重疾病，如惡性腫瘤、心功能不全等；長期使用非甾體類抗炎藥；妊娠期或哺乳期女性。所有患者及家屬均知情同意，本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批同意。

1.2 方法

①內(nèi)鏡下診斷及形態(tài)分類：采用奧林巴斯H260 胃鏡完成檢查，診斷參照《中國慢性胃炎共識意見（2012年，上海）》［6］，鏡下表現(xiàn)為黏膜紅白相問，以白為主，部分區(qū)域血管可見，皺褶淺平甚至消失，伴或不伴顆粒狀改變。形態(tài)分類：顆粒型：胃竇黏膜表面彌漫性顆粒樣改變；灰白型：病變區(qū)域呈現(xiàn)大片灰白樣改變；淺凹陷型：病變處黏膜層變薄，相對發(fā)白，周圍黏膜發(fā)紅，與正常組織分界清晰，中央小血管透見。②血清IL-34、PLR 測定：入組24 h 內(nèi)，取空腹靜脈血4 mL，離心（半徑8 cm，3 500 r/min，9 min），取血清，IL-34 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測（上海通蔚生物科技有限公司試劑盒）；通過血常規(guī)結(jié)果計(jì)算PLR。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0 處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以n（%）描述，計(jì)量資料以（）描述，兩組間比較用t檢驗(yàn)；多組間比較用F檢驗(yàn)。影響因素采用Logistic 回歸分析；預(yù)測價(jià)值采用受試者工作特征（ROC）曲線，獲取曲線下面積（AUC）、置信區(qū)間、敏感度、特異度及cut-off 值，聯(lián)合預(yù)測實(shí)施Logistic 二元回歸擬合，返回預(yù)測概率logit（p），將其作為獨(dú)立檢驗(yàn)變量。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料對比

兩組性別、年齡、BMI、病程、吸煙及飲酒率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），感染組胃炎分型及萎縮程度分型相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床資料對比［n（%）］Table 1 Comparison of clinical data between the two groups［n（%）］

2.2 兩組典型胃黏膜形態(tài)、血清IL-34、PLR水平

兩組典型胃黏膜形態(tài)、血清IL-34、PLR水平相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。胃鏡下典型胃黏膜形態(tài)見圖1。

圖1 胃鏡病理圖（×85）Figure 1 Gastroscopic pathological view（×85）

表2 兩組典型胃黏膜形態(tài)、血清IL-34、PLR水平對比［n（%），（±s）］Table 2 Comparison of typical gastric mucosal morphology，serum IL-34 and PLR levels between the two groups under endoscope［n（%），（±s）］

表2 兩組典型胃黏膜形態(tài)、血清IL-34、PLR水平對比［n（%），（±s）］Table 2 Comparison of typical gastric mucosal morphology，serum IL-34 and PLR levels between the two groups under endoscope［n（%），（±s）］

指標(biāo)典型胃黏膜形態(tài)顆粒型灰白型淺凹陷型IL-34（pg/mL）PLR感染組（n=140）92（65.71）26（18.57）22（15.71）11.37±4.06 234.72±35.19未感染組（n=128）10（7.81）62（48.44）56（43.75）13.68±4.31 205.69±30.87 t/χ2值95.123 4.518 7.151 P 值＜0.001＜0.001＜0.001

2.3 血清IL-34、PLR水平與典型胃黏膜形態(tài)的關(guān)系

CAG Hp感染患者中，顆粒型患者IL-34水平低于灰白型、淺凹陷型，PLR 高于灰白型、淺凹陷型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 血清IL-34、PLR水平與典型胃黏膜形態(tài)的關(guān)系（±s）Table 3 The relationship between serum IL-34,PLR levels and typical gastric mucosal morphology under endoscopy（±s）

表3 血清IL-34、PLR水平與典型胃黏膜形態(tài)的關(guān)系（±s）Table 3 The relationship between serum IL-34,PLR levels and typical gastric mucosal morphology under endoscopy（±s）

典型胃黏膜形態(tài)顆粒型灰白型淺凹陷型F 值P 值例數(shù)93 26 22 IL-34（pg/mL）10.82±1.82 12.56±2.06 12.53±3.14 10.537＜0.001 PLR 241.17±19.84 222.10±16.17 221.78±20.85 15.551＜0.001

2.4 CAG 患者Hp感染影響因素

以Hp感染為因變量（賦值：未感染=0，感染=1），將上述有差異因素納入Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，胃炎分型、萎縮程度分型、胃黏膜呈顆粒型、IL-34、PLR 均為CAG 患者Hp感染的影響因素（P＜0.05）。見表4。

表4 CAG 患者Hp感染影響因素Table 4 Influencing factors of Hp infection in CAG patients

2.5 典型胃黏膜形態(tài)、血清IL-34、PLR水平對CAG 患者Hp感染診斷價(jià)值

繪制典型胃黏膜形態(tài)、血清IL-34、PLR水平對CAG 患者Hp感染的診斷價(jià)值的ROC 曲線，顯示典型胃黏膜形態(tài)、血清IL-34、PLR水平聯(lián)合診斷AUC均為最大，為0.854，最佳敏感度為70.71%，特異度為87.50%（P＜0.05）。見表5，圖2。

圖2 ROC 曲線Figure 2 ROC curve

表5 ROC 曲線相關(guān)數(shù)據(jù)Table 5 ROC curve related data

3 討論

目前，病理學(xué)檢查仍是CAG 確診的金標(biāo)準(zhǔn)。近年來，隨內(nèi)鏡技術(shù)發(fā)展，內(nèi)鏡下CAG 確診率顯著升高，但總體準(zhǔn)確率并不十分理想。李飛鵬等［7］研究中，225例CAG患者內(nèi)鏡下明確診斷率僅78.7%，23例誤診為黏膜隆起性病變、息肉樣病變，38 例誤診為慢性淺表性胃炎（CSG）?？梢妴渭儍?nèi)鏡下診斷無法滿足臨床要求。因此，發(fā)現(xiàn)一種無創(chuàng)、準(zhǔn)確檢測CAG的方法并進(jìn)行預(yù)后動(dòng)態(tài)評估具有重要臨床意義。

Hp感染是CAG 重要致病因素，CAG年發(fā)病率在0%～11%，而無Hp感染人群中發(fā)病率低于1%，Hp感染者CAG 風(fēng)險(xiǎn)顯著高于無Hp感染者［8］。Hp 可促使免疫活性細(xì)胞釋放炎癥細(xì)胞因子、增殖因子、生長因子等，相互作用，通過不同調(diào)節(jié)機(jī)制作用于胃粘膜，參與CAG 發(fā)生發(fā)展。PLR是機(jī)體炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)，Hp感染時(shí)，多種細(xì)胞受到刺激，分泌PLT 活化因子（PAF），PLT 數(shù)量增加，進(jìn)而促使PLR 升高。陳福敏等［9］研究顯示，Hp感染可增加胃炎炎癥程度，導(dǎo)致PLT、PLR 升高。本研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染CAG 患者血清PLR水平高于未感染者，與上述分析一致。

IL-34 是新型細(xì)胞因子，參與單核巨噬細(xì)胞活化和分化，促進(jìn)IL-6、TNF 等多種細(xì)胞因子分泌。研究顯示，應(yīng)激細(xì)胞中，IL-34 的mRNA 和蛋白水平上調(diào)，NF-κB 是其主要調(diào)節(jié)因子［10］。周紅菊等［11］研究顯示，胃癌、慢性胃炎中，血清IL-34水平表達(dá)增高，可作為Hp感染陰性的胃癌、慢性胃炎的血清學(xué)標(biāo)志物。其原因在于，胃部炎癥會引起淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等的浸潤，并分泌一些促炎因子，如IL-6、IL-10、IL-11 等，高水平促炎因子刺激細(xì)胞內(nèi)激酶磷酸化，誘導(dǎo)激活蛋白1（AP-1）、NF-κB 等轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)。以往研究顯示，HP 分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型可產(chǎn)生細(xì)胞毒素，毒性較強(qiáng)［12］。HPⅠ型菌株攜帶40 kb 左右的特殊基因片段［cag 致病島（cag PAI）］，激活NF-κB 途徑的能力更強(qiáng)［13］。cag PAI 也被認(rèn)為是NF-κB 的重要誘導(dǎo)因子。本研究中并未對Hp感染患者進(jìn)行cag PAI 檢測，所檢測到的CAG 患者中感染的HP 菌株是否攜帶cag PAI 未可知。根據(jù)結(jié)果推測，納入實(shí)驗(yàn)的CAG 患者可能感染的是cag PAI 陰性HP 菌株，無法激活NF-κB 通道，進(jìn)而對血清IL-34 表達(dá)產(chǎn)生影響。后續(xù)研究可以此為切入點(diǎn)，進(jìn)一步明確血清IL-34 表達(dá)與Hp感染的關(guān)系。

CAG 內(nèi)鏡下表現(xiàn)分為三種類型，即顆粒型、灰白型、淺凹陷型，研究報(bào)道，顆粒型患者Hp感染率、腸上皮化生率較高［14］。本研究結(jié)果提示CAG患者血清IL-34、PLR水平可能與典型胃黏膜形態(tài)存在一定相關(guān)性。Logistic 回歸分析結(jié)果可推測胃黏膜呈顆粒型CAG 患者Hp感染率高，進(jìn)而影響血清IL-34、PLR 表達(dá)及胃炎分型、萎縮程度分型。因此，本研究創(chuàng)新性探討典型胃黏膜形態(tài)、血清IL-34、PLR水平對CAG 患者Hp感染的診斷價(jià)值，ROC 曲線顯示，顆粒型、IL-34≤11.99 pg/mL、PLR＞227.22 的患者要高度懷疑Hp感染的可能性，聯(lián)合診斷AUC 最高，達(dá)0.854。臨床可同時(shí)檢測典型胃黏膜形態(tài)、血清IL-34、PLR水平，為診斷Hp感染提供更全面、可靠的參考信息。

綜上可知，典型胃黏膜形態(tài)、血清IL-34、PLR水平均與CAG 患者Hp感染有關(guān)，在CAG 患者Hp感染對不同介質(zhì)影響研究，利于加深對CAG 致病機(jī)制的研究，為CAG及胃癌防治提供幫助。