任淑君 劉新 王旭 趙勇

作者單位：1.商丘市結(jié)核病防治所結(jié)核內(nèi)科一病區(qū)，河南，商丘476000

2.河南省胸科醫(yī)院微創(chuàng)外科，河南，鄭州450000

肺結(jié)核是結(jié)核分枝桿菌感染引起的慢性傳染性肺部疾病，具有病程長(zhǎng)、傳染性強(qiáng)等特點(diǎn)［1］?，F(xiàn)階段臨床一般采用常規(guī)化療方案治療肺結(jié)核，但隨著抗結(jié)核藥物的廣泛應(yīng)用，結(jié)核分枝桿菌耐藥性不斷增加，導(dǎo)致治療無(wú)法達(dá)到預(yù)期目標(biāo)［2］。肺結(jié)核患者存在不同程度的免疫功能損傷，也增加了治療難度［3］。此外，抗結(jié)核藥物存在較強(qiáng)的肝毒性作用，長(zhǎng)期服用會(huì)對(duì)肝功能造成損傷［4］。因此，如何在確保療效的基礎(chǔ)上改善肺結(jié)核患者免疫功能、減少肝功能損傷已成為臨床研究的熱點(diǎn)。環(huán)絲氨酸可通過(guò)抑制結(jié)核分枝桿菌的合成發(fā)揮抗結(jié)核作用，且耐藥率較低［5］。利奈唑胺是惡唑烷酮類(lèi)合成抗生素，對(duì)結(jié)核分枝桿菌耐藥菌株具有良好的抗菌活性［6］。本研究探討利奈唑胺聯(lián)合環(huán)絲氨酸膠囊治療肺結(jié)核的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2019年6月至2020年6月84 例肺結(jié)核患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《肺結(jié)核診斷和治療指南》［7］中診斷標(biāo)準(zhǔn)；②痰結(jié)核菌培養(yǎng)為陽(yáng)性，經(jīng)影像學(xué)檢查確診；③年齡超過(guò)18 歲；④首次確診；⑤近期未接受相關(guān)抗結(jié)核治療；⑥藥敏試驗(yàn)證明對(duì)利奈唑胺、環(huán)絲氨酸膠囊不耐藥；⑦患者簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他類(lèi)型肺結(jié)核；②對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；③合并心、腎、肝功能?chē)?yán)重?fù)p傷者；④精神、認(rèn)知功能障礙者；⑤臨床資料不全者；⑥合并矽肺、氣胸、肺部腫瘤等疾病者；⑦合并感染性疾病、免疫變態(tài)反應(yīng)性疾病者。所有患者經(jīng)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（n=42）和對(duì)照組（n=42）。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of eneral data between 2 groups［n（%），（±s）］

表1 兩組一般資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of eneral data between 2 groups［n（%），（±s）］

組別觀察組對(duì)照組χ2/t 值P 值n 42 42性別男23（54.76）25（59.52）0.194 0.659女19（45.24）17（40.48）年齡（歲）45.28±5.19 44.57±4.85 0.648 0.519體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）23.21±1.51 22.85±1.74 1.013 0.314

1.2 方法

兩組均接受常規(guī)抗結(jié)核治療，2 個(gè)月強(qiáng)化期予以乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福平及異煙肼治療，4 個(gè)月鞏固期予以乙胺丁醇、利福平及異煙肼治療。乙胺丁醇（生產(chǎn)廠(chǎng)家：廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，H44020758），0.75 g/d；吡嗪酰胺（生產(chǎn)廠(chǎng)家：上海上藥信誼藥廠(chǎng)有限公司，H31020800），1.5 g/d；利福平（生產(chǎn)廠(chǎng)家：杭州民生藥業(yè)有限公司，H33022466），0.45 g/d；異煙肼（生產(chǎn)廠(chǎng)家：西南藥業(yè)股份有限公司，H50020124），0.3 g/d。對(duì)照組：在常規(guī)抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上予以環(huán)絲氨酸膠囊治療，口服環(huán)絲氨酸膠囊（生產(chǎn)廠(chǎng)家：Dong-A ST Co.Ltd，H20140984），250 mg/次，2 次/d，連續(xù)治療6個(gè)月。觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合利奈唑胺治療，口服利奈唑胺片（生產(chǎn)廠(chǎng)家：Pfizer Pharmaceuticals LLC，H20090516），600 mg/次，2 次/d，連續(xù)治療6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效

判定標(biāo)準(zhǔn)［8］：顯效：胸部X 片顯示病灶基本吸收，空洞閉合，痰菌轉(zhuǎn)陰；有效：胸部X 片顯示病灶及空洞縮小，痰菌轉(zhuǎn)陰；無(wú)效：病灶及空洞無(wú)變化甚至加重，痰菌陽(yáng)性。臨床治療總有效率為有效率及顯效率之和。

1.3.2 癥狀改善時(shí)間

統(tǒng)計(jì)并比較兩組痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間、空洞閉合時(shí)間、病灶吸收縮小時(shí)間。

1.3.3 血清指標(biāo)

在治療前、治療后6 個(gè)月，于清晨取兩組空腹靜脈血5 mL，離心速度為3 000 r/min，離心10 min，取上清液存于-80℃環(huán)境待用。采用全自動(dòng)生化分析檢測(cè)兩組血清天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）等肝功能指標(biāo)；采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)兩組全血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+等免疫功能指標(biāo)；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組血清干擾素-γ（interferon gamma，INF-γ）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料采用（）表示，組內(nèi)行配對(duì)t檢驗(yàn)，組間行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組臨床治療總有效高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較［n（%）］Table 2 Comparison of clinical efficacy between 2 groups［n（%）］

2.2 兩組癥狀改善時(shí)間比較

觀察組痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間、空洞閉合時(shí)間、病灶吸收縮小時(shí)間均短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組癥狀改善時(shí)間比較（±s）Table 3 Comparison of symptom improvement time between the two groups（±s）

表3 兩組癥狀改善時(shí)間比較（±s）Table 3 Comparison of symptom improvement time between the two groups（±s）

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值n 42 42痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間（d）48.84±8.12 69.42±12.37 9.014＜0.001空洞閉合時(shí)間（d）102.36±10.84 138.28±13.69 13.331＜0.001病灶吸收縮小時(shí)間（d）42.39±5.42 50.15±4.61 7.068＜0.001

2.3 兩組治療前后肝功能比較

治療前，兩組AST、ALT、ALP 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組AST、ALT、ALP高于治療前，但觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后肝功能比較（±s，U/L）Table 4 Comparison of liver function between the two groups before and after treatment（±s，U/L）

表4 兩組治療前后肝功能比較（±s，U/L）Table 4 Comparison of liver function between the two groups before and after treatment（±s，U/L）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值n 42 42 AST治療前25.61±5.04 26.38±4.86 0.713 0.478治療后51.68±8.37a 72.36±11.69a 9.322＜0.001 ALT治療前37.52±6.16 38.14±5.82 0.474 0.637治療后79.28±10.06a 96.37±14.28a 6.341＜0.001 ALP治療前65.16±8.51 64.57±8.23 0.323 0.748治療后89.36±13.69a 109.63±14.27a 6.643＜0.001

2.4 兩組治療前后免疫功能比較

治療前，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后免疫功能比較（±s）Table 5 Comparison of immune function between the two groups before and after treatment（±s）

表5 兩組治療前后免疫功能比較（±s）Table 5 Comparison of immune function between the two groups before and after treatment（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值n 42 42 CD3+（%）治療前57.26±4.15 56.81±4.92 0.453 0.652治療后67.35±6.68a 62.39±5.43a 3.734＜0.001 CD4+（%）治療前32.83±4.61 33.26±4.24 0.445 0.658治療后45.63±6.04a 39.71±5.43 4.724＜0.001 CD4+/CD8+治療前1.22±0.34 1.27±0.36 0.654 0.515治療后1.89±0.45a 1.54±0.41a 3.726＜0.001

2.5 兩組治療前后血清INF-γ、IL-6、TGF-β水平比較

治療前，兩組血清INF-γ、IL-6、TGF-β水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組血清INF-γ水平高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組血清IL-6、TGF-β水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表6。

表6 兩組治療前后血清INF-γ、IL-6、TGF-β水平比較（±s）Table 6 serum inf before and after treatment in two groups- γ、IL-6、TGF-β Level comparison（±s）

表6 兩組治療前后血清INF-γ、IL-6、TGF-β水平比較（±s）Table 6 serum inf before and after treatment in two groups- γ、IL-6、TGF-β Level comparison（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值n 42 42 INF-γ（ng/L）治療前18.39±2.73 17.84±3.01 0.877 0.383治療后42.17±5.68a 29.37±4.52a 11.428 0.000 IL-6（ng/L）治療前50.47±7.06 49.75±6.89 0.473 0.638治療后36.38±6.33a 25.57±5.62a 8.276 0.000 TGF-β（ng/mL）治療前65.36±10.79 64.71±11.35 0.269 0.789治療后32.68±6.24a 44.36±8.79a 7.022 0.000

3 討論

肺結(jié)核具有發(fā)病率高、易復(fù)發(fā)、病死率高等特點(diǎn)，主要表現(xiàn)為咳嗽、低熱、盜汗及咳血等癥狀［9］。臨床常使用乙胺丁醇、利福平及異煙肼等藥物治療肺結(jié)核，但隨著結(jié)核分枝桿菌耐藥性的增加，藥物治療效果并不理想。因此，采取有效的治療方案對(duì)改善肺結(jié)核患者病情具有重要的臨床價(jià)值。環(huán)絲氨酸能抑制結(jié)核分枝桿菌的合成過(guò)程，是臨床常用的抗結(jié)核藥物。利奈唑胺是結(jié)核分枝桿菌蛋白質(zhì)合成抑制劑，具有不良反應(yīng)較少、耐藥率較低等優(yōu)點(diǎn)。本研究中結(jié)果顯示利奈唑胺聯(lián)合環(huán)絲氨酸治療能縮短病灶吸收縮小時(shí)間、痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間及空洞閉合時(shí)間，具有良好的臨床療效，與高嶺等［10］研究結(jié)果相符。其機(jī)理可能為環(huán)絲氨酸膠囊能抑制細(xì)菌細(xì)胞漿中丙氨酸合成酶、丙氨酸消旋酶活性，從而阻斷結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁N-乙酰胞壁酸五肽合成，破壞細(xì)菌細(xì)胞壁，發(fā)揮抗菌作用。利奈唑胺通過(guò)作用細(xì)菌核糖體50S 亞基的RNA 位點(diǎn)，抑制核糖體與mRNA 連接，進(jìn)而阻止70S 起始復(fù)合物的形成，阻斷細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成過(guò)程，最終發(fā)揮抗結(jié)核作用。

有報(bào)道顯示，長(zhǎng)時(shí)間、持續(xù)性接受抗結(jié)核藥物治療，不僅可能會(huì)增加耐藥菌株數(shù)，還會(huì)對(duì)肝臟造成不同程度損傷，進(jìn)而影響治療效果［11］。程雯雯等［12］研究發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺治療結(jié)核性疾病患者并不會(huì)對(duì)肝功能造成額外損傷。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果一致，表明利奈唑胺聯(lián)合環(huán)絲氨酸治療能減少肺結(jié)核患者肝功能的損傷?？赡茉?yàn)槔芜虬房诜罂梢员豢焖傥盏竭_(dá)肺部，具有血藥濃度穩(wěn)定、絕對(duì)生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)，其主要經(jīng)腎臟代謝后隨尿液排出，對(duì)肝功能的損害程度較小。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核患者通常存在免疫功能減退，T 細(xì)胞亞群主要表現(xiàn)為CD3+、CD4+水平降低［13］。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺對(duì)結(jié)核性疾病的療效確切，能有效改善患者免疫功能［14］。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果相符，說(shuō)明利奈唑胺聯(lián)合環(huán)絲氨酸膠囊治療可以明顯提高肺結(jié)核患者的免疫功能。分析原因?yàn)椋芜虬纺軠p少機(jī)體能量消耗，緩解炎癥反應(yīng)，進(jìn)而改善機(jī)體免疫功能。INF-γ 能促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖，有利于巨噬細(xì)胞的活化，與肺結(jié)核保護(hù)性免疫反應(yīng)相關(guān)。IL-6 是促炎因子，在結(jié)核桿菌感染引起的自身免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。TGF-β 能有效抑制T 淋巴細(xì)胞增殖，有利于結(jié)核分枝桿菌增殖。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核患者血清INF-γ水平降低，IL-6、TGF-β水平明顯升高［15］。本研究中觀察組治療后血清INF-γ水平高于對(duì)照組，IL-6、TGF-β水平低于對(duì)照組，提示利奈唑胺聯(lián)合環(huán)絲氨酸膠囊治療能調(diào)節(jié)INF-γ、IL-6、TGF-β水平。

綜上所述，在肺結(jié)核的治療中，利奈唑胺聯(lián)合環(huán)絲氨酸膠囊治療可以提高臨床治療效果，緩解臨床癥狀，減少肝功能損傷程度，提高免疫功能。