沈國榮，錢靖，馬春芳

(蘇州市第九人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇 蘇州 215200)

胰腺癌為消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率為1～10/10萬，盡管發(fā)展中國家發(fā)病率低于發(fā)達(dá)國家，但近年來也呈上升趨勢[1-2]。胰腺癌早期癥狀不明顯，診斷困難，加之其惡性程度高，患者5年生存率不到8%[3]。手術(shù)是臨床治療胰腺癌的首選方法，術(shù)后5年生存率可達(dá)到20%[4]。然而，實(shí)際上因早期診斷困難而延誤病情，導(dǎo)致可接受手術(shù)治療的患者占比僅為15%～20%[5]。因此，及早診斷對改善胰腺癌預(yù)后具有重要意義。隨著分子生物學(xué)研究進(jìn)展，血清腫瘤標(biāo)記物及其他生物標(biāo)記物對腫瘤診斷和預(yù)后評估的影響逐漸引起重視。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖鏈抗原19-9(carbohydrate antigen，CA19-9)均為臨床常用腫瘤標(biāo)志物，在胰腺癌診治中具有重要價(jià)值[6]。半乳糖凝集素3(galectin-3，gal-3)為半乳凝素家族成員，可參與腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮黏附及血管生成過程[7]，在胰腺癌組織中呈高表達(dá)[8]。本研究擬探討血清CA19-9、CEA、gal-3水平對胰腺癌的診斷價(jià)值及其與病理特征的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2018年6月蘇州市第九人民醫(yī)院收治的90例胰腺癌患者設(shè)為胰腺癌組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)影像學(xué)及病理確診為胰腺癌；(2)病理分期為Ⅰ～Ⅲ者；(3)首次確診，未進(jìn)行過放化療等抗腫瘤治療；(4)臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤；(2)合并心血管等疾病肝腎功能異常，器質(zhì)性病變；(3)合并自身免疫性疾??；(4)無法配合治檢查。胰腺癌組中，男性54例，女性36例；年齡34～56歲，平均(46.36±6.04)歲；病理分型：導(dǎo)管腺癌59例，其他21例；腫瘤分期：Ⅰ期24例，Ⅱ期43例，Ⅲ期23例。另選取同期收治的90例胰腺炎患者設(shè)為對照組，其中男48例，女42例；年齡36～57歲，平均年齡(45.85±6.74)歲。兩組患者年齡、性別比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

血清CA19-9、CEA、gal-3水平檢測：所有患者均取晨起空腹靜脈血3 mL，離心分離血清。全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光法檢測血清CEA、CA19-9水平，雙抗體夾心時(shí)間分辨熒光免疫分析法(time-resolved fluoimmunoassay，TRFIA)檢測gal-3水平，儀器和試劑盒為Roche公司電化學(xué)發(fā)光儀及配套試劑盒。臨床病理資料收集：收集胰腺癌患者臨床病理資料，包括腫瘤位置、腫瘤大小、病理分型、分化等級、腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(tumor node metastasis，TNM)分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。采用受試者工作特征曲線(ROC)評估血清CA19-9、CEA、gal-3對胰腺癌的最佳診斷閾值，根據(jù)檢測臨界值對患者進(jìn)行分組，分為CA19-9高水平組和低水平組、CEA高水平組和低水平組、gal-3高水平組和低水平組。

1.3 隨訪

所有胰腺癌患者術(shù)后均進(jìn)行隨訪，每3～4周電話隨訪1次，每6個(gè)月門診隨訪1次，進(jìn)行體格、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查。無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)為手術(shù)結(jié)束后至腫瘤進(jìn)展時(shí)間，總生存期(overall survival，OS)為手術(shù)結(jié)束后至死亡時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組血清CA19-9、CEA、gal-3水平比較

胰腺癌組血清CA19-9、CEA、gal-3水平均高于胰腺炎組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血清CA19-9、CEA、gal-3水平比較

2.2 血清CA19-9、CEA、gal-3水平對胰腺癌的診斷效能

血清CA19-9、CEA、gal-3診斷胰腺癌的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.875、0.764、0.835，三者聯(lián)合檢測診斷胰腺癌的AUC為0.905，敏感度81.11%，特異度92.22%，對胰腺癌診斷特異度優(yōu)于血清CA19-9、CEA、gal-3單獨(dú)檢測。見表2及圖1。

表2 血清CA19-9、CEA、gal-3水平對胰腺癌的診斷效能

2.3 胰腺癌患者血清CA19-9、CEA、gal-3水平與臨床病理特征的關(guān)系

血清CA19-9、CEA、gal-3水平與胰腺癌患者腫瘤位置、病理分型、分化等級無關(guān)(P>0.05)，與腫瘤大小、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)(P<0.05)，腫瘤>3 cm、TNM為Ⅲ期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者血清CA19-9、CEA、gal-3水平高于腫瘤≤3 cm、TNM為Ⅰ～Ⅱ期、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者(P<0.05)。見表3。

表3 胰腺癌患者血清CA19-9、CEA、gal-3水平與臨床病理特征的關(guān)系

2.4 不同血清CA19-9、CEA、gal-3水平的胰腺癌患者生存情況比較

胰腺癌患者PFS為(15.0±2.2)個(gè)月，OS為(23.2±3.6)個(gè)月。根據(jù)血清CA19-9、CEA、gal-3水平對胰腺癌的診斷臨界值將患者進(jìn)行分組，CA19-9高水平組PFS、OS大于CA19-9低水平組(P<0.05)，CEA高水平組PFS、OS大于CEA低水平組(P<0.05)，gal-3高水平組PFS、OS大于gal-3低水平組(P<0.05)。見表4。

表4 不同血清CA19-9、CEA、gal-3水平的胰腺癌患者生存情況比較

3 討論

胰腺癌的惡性程度極高，防治形式非常嚴(yán)峻，需盡早診斷及治療，以可能延長患者生存時(shí)間，提高5年生存率。血清腫瘤標(biāo)志物隨著腫瘤發(fā)生和發(fā)展而出現(xiàn)相應(yīng)的變化，加之其具有操作簡便且可重復(fù)、損傷較小、所需費(fèi)用較少等優(yōu)點(diǎn)，因此其在臨床應(yīng)用中也越來越廣泛。本研究選取CA19-9、CEA、gal-3作為研究指標(biāo)，其中CEA、CA19-9是臨床胰腺癌診斷常用腫瘤標(biāo)志物，前者主要見于消化系統(tǒng)組織中，后者主要以黏蛋白的形式存在于血清中，正常生理狀態(tài)下，血清中CA19-9、CEA表達(dá)均較低，但胰腺癌患者血清CA19-9、CEA水平往往異常升高，且會(huì)受腫瘤大小、浸潤深度、轉(zhuǎn)移等的影響，可在一定程度上反映胰腺癌發(fā)生和發(fā)展情況[9-10]。但是上述指標(biāo)臨床應(yīng)用價(jià)值有限，目前多腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測已成為診斷惡性腫瘤的趨勢。gal-3為糖結(jié)合蛋白，由上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等表達(dá)，其于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)合成，能夠運(yùn)送到細(xì)胞核或細(xì)胞外，參與多種生理病理過程[11]。gal-3在多種惡性腫瘤中均呈高表達(dá)狀態(tài)，且和腫瘤進(jìn)展具有密切相關(guān)性[12]。肖明兵等[13]顯示，與健康人群和胰腺炎患者比較，胰腺癌患者血清gal-3水平較高。本研究還表明，胰腺癌組血清CA19-9、CEA、gal-3水平均高于胰腺炎組(P<0.05)，提示上述指標(biāo)與胰腺癌發(fā)生有關(guān)，血清CA19-9、CEA、gal-3可能對胰腺癌具有診斷價(jià)值。通過ROC曲線分析血清CA19-9、CEA、gal-3及三者聯(lián)合檢測對胰腺癌的診斷效果，結(jié)果顯示對比單一指標(biāo)診斷，三者聯(lián)合對胰腺癌診斷特異度更佳，提示CA19-9、CEA、gal-3聯(lián)合檢測可提高對胰腺癌的診斷效能。

CA19-9、CEA和胰腺癌腫瘤生長、侵襲及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[14]。本研究顯示，腫瘤>3 cm、TNM為Ⅲ期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者血清CA19-9、CEA、gal-3水平高于腫瘤≤3 cm、TNM為Ⅰ～Ⅱ期、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者(P<0.05)，表明除血清CA19-9、CEA水平外，gal-3水平也與胰腺癌患者腫瘤大小、TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。gal-3的高水平表達(dá)可能會(huì)促進(jìn)胰腺癌發(fā)展，其中g(shù)al-3表達(dá)水平越高，腫瘤生長及對周圍組織器官侵襲能力越強(qiáng)，腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)也越大，TNM分期越晚。盡管目前gal-3與胰腺癌病理特征的關(guān)系未見其他相關(guān)報(bào)道，但部分研究[15]顯示，gal-3和膀胱癌浸潤深度、TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，而干擾gal-3表達(dá)可抑制腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲。在后續(xù)研究中，可進(jìn)行g(shù)al-3與胰腺癌細(xì)胞生物學(xué)行為的關(guān)系分析，以進(jìn)一步證實(shí)gal-3與腫瘤發(fā)展的關(guān)系。

手術(shù)治療是當(dāng)前治療胰腺癌的重要方法，但是其并不能清除微小腫瘤，遺留下來的微小腫瘤可進(jìn)行轉(zhuǎn)移，而腫瘤轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致胰腺癌患者預(yù)后差的主要原因之一。方樂平等[16]對胰腺癌手術(shù)患者預(yù)后進(jìn)行影響因素分析，顯示腫瘤大小、分化程度、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本研究基本一致。另外，本研究還表明，CA19-9、CEA、gal-3呈高水平表達(dá)的胰腺癌患者PFS、OS大于各指標(biāo)低水平表達(dá)的患者(P<0.05)，提示血清CA19-9、CEA、gal-3水平對患者預(yù)后有一定影響，臨床可通過監(jiān)測上述指標(biāo)來評估患者預(yù)后。

綜上所述，血清CA19-9、CEA、gal-3水平對胰腺癌具有一定診斷價(jià)值，且三者聯(lián)合檢測對比單一檢測可提高診斷效能，同時(shí)各指標(biāo)與患者臨床病理特征及預(yù)后存在關(guān)聯(lián)性。