肖惠惠

（江漢大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 430056）

0 引言

藥物性肝損傷是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1-2]，這種藥物不良反應(yīng)是十分常見的，嚴(yán)重者可導(dǎo)致急性肝衰竭甚至出現(xiàn)死亡等不良預(yù)后[2-5]。本文報(bào)道1 例尿毒清顆粒致肝損傷并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

73 歲老年男性患者，因“納差、尿黃10 余天”于2021 年4 月5 日入院。患者6 年前于武漢市第四醫(yī)院體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)腎功能異常，多次查血肌酐波動(dòng)于109-179μmol/l，完善相關(guān)檢查后考慮“慢性腎衰竭 CKD3a 期”，予以降壓、護(hù)腎等對(duì)癥治療，期間規(guī)律門診復(fù)診。2021-03-12 門診復(fù)診查血肌酐138.2μmol/l，遂加用尿毒清顆粒（1 袋/次，qid）降肌酐治療。10 余天前患者出現(xiàn)納差、尿黃、惡心不適，門診查尿常規(guī)+尿沉渣定量：尿膽原1+，尿膽紅素1+，紅細(xì)胞（隱血）1+，尿蛋白1+；尿微量白蛋白：38.60（mg/l），尿白蛋白/肌酐 44（ug/mg）；肝功能：總膽紅素 107μmol/l，直接膽紅素67.6μmol/l，谷丙轉(zhuǎn)氨酶1545U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶849U/L，γ 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶83U/L；腎功能：肌酐158.4μmol/l，以“慢性腎衰竭 急性肝損傷”收住腎病內(nèi)科。既往有高血壓病史10 余年，最高壓達(dá)180mmHg,長(zhǎng)期予以“氨氯地平、美托洛爾、氯沙坦”降壓治療，血壓控制可；前列腺增生病史多年，長(zhǎng)期服用“非那雄胺、坦索羅辛緩釋膠囊”對(duì)癥治療。入院查體：生命體征穩(wěn)定，全身皮膚輕度黃染，余心肺腹查體未見明顯異常。入院相關(guān)輔檢：血常規(guī)：血紅蛋白118g/l，余未見明顯異常；肝腎功能：肌酐144.8mmol/l，總膽紅素：102.0μmol/l，直接膽紅素63.6μmol/l，間接膽紅素38.4μmol/l，谷丙轉(zhuǎn)氨酶1272U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶534U/L，γ 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶82U/L，堿性磷酸酶205U/L，白蛋白37.9g/l，余正常；尿液分析+尿沉渣定量：尿膽紅素 1+；紅細(xì)胞（隱血）±；尿蛋白±；血脂、凝血機(jī)制、高敏肌鈣蛋白I、心肌酶譜均未見明顯異常；血氨值正常范圍內(nèi)；甲狀旁腺激素正常；癌胚抗原、甲胎蛋白未見異常；肝炎系列檢查：乙型肝炎表面抗體 弱陽性；自身免疫性肝炎檢查未見明顯異常；自身免疫抗體檢查正常；糞便常規(guī)+隱血未見明顯異常；心電圖示竇性心律T 波改變；胸部+心臟CT：主動(dòng)脈及冠脈管壁鈣化；全腹部CT：間位結(jié)腸；右側(cè)腎盞點(diǎn)狀高密度影，考慮結(jié)石或血管壁鈣化（與既往腹部CT 相比無明顯變化）；頸動(dòng)脈+椎動(dòng)脈彩超：雙側(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑形成；心臟彩超：左室舒張功能減低；前列腺、膀胱彩超：未見明顯異常；肝膽脾胰雙腎彩超：肝囊腫、左腎結(jié)石；膽道MRCP：肝臟多發(fā)小囊腫；間位結(jié)腸。

目前診斷考慮：（1）急性肝損傷 藥物性肝損傷可能性大（2）慢性腎衰竭 CKD3a 期；（3）高血壓病3 級(jí) 極高危；（4）前列腺增生。予以護(hù)肝（異甘草酸鎂、還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿）、退黃（丁二磺酸腺苷蛋氨酸）、降壓（氯沙坦、氨氯地平、美托洛爾）、抑制前列腺增生、護(hù)胃等對(duì)癥支持治療。治療后復(fù)查肝功能較前明顯好轉(zhuǎn)（見圖1、2）、黃疸消退。余相關(guān)指標(biāo)見表1。

表1 患者相關(guān)輔助檢查結(jié)果

圖1 膽紅素隨時(shí)間變化趨勢(shì)

2 討論

由于我國(guó)人口基數(shù)龐大，各地醫(yī)療水平、用藥種類及劑量、用藥習(xí)慣和人群的個(gè)體化差異等因素，藥物性肝損傷在各個(gè)地區(qū)的發(fā)病率也可能存在區(qū)別。據(jù)報(bào)道，在因急性肝損傷住院的患者中，約20%為急性藥物性肝損傷[4]。目前我國(guó)尚缺乏大數(shù)據(jù)大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查，因此藥物性肝損傷在人群中的發(fā)病率尚未明確。

全球內(nèi)目前已知的具有潛在肝毒性的藥物有 1100 多種，常見藥物包括抗感染藥、抗腫瘤藥物、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、非甾體類抗炎藥、某些生物制劑、中成藥物等[1,6]。國(guó)內(nèi)報(bào)道與肝損傷相關(guān)的中成藥物有何首烏、土三七以及治療銀屑病、濕疹等的復(fù)方制劑[5]。尿毒清主要由大黃、黃芪、桑白皮、苦參、白術(shù)、茯苓、白芍、制何首烏、丹參、車前草等制作而成，是腎病內(nèi)科較為常用的復(fù)方制劑[7]。其具有保護(hù)細(xì)胞膜及清除氧自由基作用，能夠降低血肌酐及血尿素氮，改善蛋白質(zhì)及脂肪代謝等功效。

目前有關(guān)尿毒清引起肝損傷的相關(guān)報(bào)告甚少[8]。但有關(guān)何首烏所致的肝毒性損傷越來越受到關(guān)注。文獻(xiàn)報(bào)道何首烏引起肝毒性機(jī)制并非是單一的，而是多途徑、各種因素共同作用的結(jié)果，相關(guān)機(jī)制包括免疫應(yīng)激、氧化應(yīng)激與線粒體功能障礙、影響代謝酶等[9]。

本例患者入院前10 余日出現(xiàn)納差、尿黃、惡心癥狀，查體可見全身皮膚輕度黃染，除尿毒清顆粒為近期新加藥物外，余口服藥物均為患者長(zhǎng)期用藥，且患者長(zhǎng)期規(guī)律門診復(fù)查肝功能均屬正常范圍，可排除其他口服藥物引起的肝功能損傷。患者入院后查血脂、肝炎系列、肝病自身抗體、肝臟彩超、全腹部CT、膽道系統(tǒng)MRI 均未見明顯異常，考慮脂肪性肝病、病毒性肝炎、肝實(shí)質(zhì)占位性、梗阻性肝病、自身免疫性肝病所致的肝損傷可能性較小?；颊邿o煙酒嗜好，酒精性肝病可能性也較小?；颊咂剿?zé)o畏寒發(fā)熱及血流動(dòng)力學(xué)異常等，則其他原因所致的肝損傷可能性不大?；颊呷朐汉笸Ｓ媚蚨厩孱w粒，予以護(hù)肝等對(duì)癥治療后，肝功能明顯好轉(zhuǎn)，出院半月后門診復(fù)查肝功能恢復(fù)正常。綜上，考慮患者肝功能損傷為尿毒清顆粒所致的不良反應(yīng)。遺憾的是本例患者未行肝穿刺活檢進(jìn)一步證實(shí)。

圖2 肝酶隨時(shí)間變化趨勢(shì)

尿毒清顆粒中的何首烏成分可通過多種機(jī)制導(dǎo)致肝功能損傷，希望本文可提高臨床醫(yī)師及藥師對(duì)尿毒清顆粒引起的肝損傷的警惕性，合理用藥，積極監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)。