張旸 魏苗苗 丁鳳

（廣東省惠州市第一人民醫(yī)院兒科 惠州516003）

下丘腦對(duì)性激素負(fù)反饋敏感性降低、促性腺激素釋放激素過(guò)早增加分泌所引起的特發(fā)性中樞性性早熟（ICPP）已成為最常見的女童生長(zhǎng)發(fā)育異常的內(nèi)分泌疾病，以乳房發(fā)育、外生殖器改變、陰毛、腋毛出現(xiàn)、月經(jīng)來(lái)潮為主要臨床表現(xiàn)[1]。曲普瑞林為臨床治療ICPP常用的促性腺激素釋放激素（GnRHa）類藥物，通過(guò)抑制促性激素分泌而達(dá)到治療效果，但同時(shí)也會(huì)對(duì)骨骼發(fā)育產(chǎn)生抑制作用，致使臨床療效不盡如人意[2]。重組人生長(zhǎng)激素（r-hGH）是通過(guò)基因重組大腸桿菌分泌型表達(dá)技術(shù)生產(chǎn)的一種生長(zhǎng)激素（GH），與人垂體生長(zhǎng)激素完全一致，用于治療ICPP有一定療效。本研究分析r-hGH輔助治療ICPP女童的價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2017年4月～2019年12月收治的51例ICPP女童，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組25例和觀察組26例。對(duì)照組年齡9～10歲，平均年齡（9.45±0.23）歲；實(shí)際身高129～139 cm，平均實(shí)際身高（134.21±4.34）cm；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）17～18 kg/m2，平 均BMI（17.64±0.54）kg/m2。觀察組年齡9～10歲，平均年齡（9.37±0.11）歲；實(shí)際身高129～138 cm，平均實(shí)際身高（133.97±3.98）cm；BMI 16～18 kg/m2，平均BMI（17.34±0.64）kg/m2。兩組一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合ICPP診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；（2）黃體生成素峰值＞5.0 IU/L，黃體生成素峰值/卵泡刺激素峰值＞0.6；（3）無(wú)矮小癥家族遺傳史；（4）患兒家屬知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；（2）伴肝、腦、腎等重要器官器質(zhì)性病變和骨骼發(fā)育不全者；（3）甲狀腺功能低下者；（4）失訪者。

1.2 治療方法 對(duì)照組予以注射用醋酸曲普瑞林（注冊(cè)證號(hào)H20140298）治療，皮下注射，每次90 μg/kg，最大劑量不超過(guò)3.75 mg，1次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以r-hGH（重組人生長(zhǎng)激素注射液，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050025）治療，于臍周或者大腿皮下注射，0.12 IU/d，1次/d。以上藥物均連續(xù)使用1年。

1.3 觀察指標(biāo) （1）臨床療效[4]：治療后，患兒乳房、子宮以及卵巢提早發(fā)育完全停止，且伴有逆向改變?yōu)橹斡?；以上器官提早發(fā)育基本停止為顯效；以上器官提早發(fā)育速度明顯減緩為有效；以上器官提早發(fā)育無(wú)改善甚至加重者則為無(wú)效?？傆行?（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）發(fā)育情況：治療前后測(cè)量患兒身高、體質(zhì)量并通過(guò)以上兩者數(shù)值計(jì)算生長(zhǎng)速度[（治療前后身高差/用藥時(shí)間）×12]，身高標(biāo)準(zhǔn)差積分（HtSDS）=（實(shí)測(cè)身高－身高均值）/身高標(biāo)準(zhǔn)差，運(yùn)用Payley-Pinneau法預(yù)測(cè)成年身高。（3）不良反應(yīng)發(fā)生情況：治療期間觀察兩組患兒內(nèi)分泌紊亂、過(guò)敏、局部疼痛以及陰道出血發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS22.1統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析處理，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果對(duì)比 觀察組治療總有效率（88.46%）高于對(duì)照組（64.00%）（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療效果對(duì)比[例（%）]

2.2 兩組患兒發(fā)育情況指標(biāo)對(duì)比 治療后，觀察組預(yù)測(cè)成年身高、年生長(zhǎng)速度、HtSDS均高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患兒發(fā)育情況指標(biāo)對(duì)比（±s）

表2 兩組患兒發(fā)育情況指標(biāo)對(duì)比（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

HtSDS（cm）治療前 治療后觀察組對(duì)照組組別 n 預(yù)測(cè)成年身高（cm）治療前 治療后年生長(zhǎng)速度（cm/年）治療前 治療后26 25 t P 146.32±4.51 146.52±4.49 0.180 0.857 157.78±7.94*152.32±6.21*3.122 0.003 5.25±0.83 5.27±0.72 0.105 0.917 6.89±0.41*6.14±0.39*9.859 0.001-1.40±0.23-1.42±0.25 0.338 0.737-0.60±0.15*-1.01±0.17*6.825 0.001

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比 治療后，兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比[例（%）]

3 討論

下丘腦-垂體-性腺軸（HPG軸）過(guò)度上升是引起ICPP的主要發(fā)病原因，患兒的生長(zhǎng)過(guò)程與正常青春期兒童生長(zhǎng)發(fā)育相似，亦受促生長(zhǎng)素軸以及性腺軸的雙重控制，因此臨床以抑制性激素分泌為治療主要原則[5]。曲普瑞林為合成的GnRHa，是GnRHa受體強(qiáng)力激動(dòng)劑，通過(guò)刺激促性腺激素（Gn），對(duì)卵巢進(jìn)行影響和抑制，進(jìn)而達(dá)到治療目的。但是該藥在治療過(guò)程亦會(huì)抑制患兒骨生長(zhǎng)，導(dǎo)致患兒生長(zhǎng)速度過(guò)慢，因此探尋一種更為有效的治療藥物意義重大。r-hGH氨基酸含量、序列和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與GH完全一致，具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、促進(jìn)蛋白合成和骨骼生長(zhǎng)[6]，對(duì)患兒生長(zhǎng)發(fā)育有促進(jìn)作用。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率（88.46%）高于對(duì)照組（64.00%），觀察組預(yù)測(cè)成年身高、年生長(zhǎng)速度、HtSDS均高于對(duì)照組（P＜0.05），兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明r-hGH輔助治療ICPP可以促進(jìn)患兒生長(zhǎng)發(fā)育，提高臨床療效且不增加不良反應(yīng)。與張春霞等[7]研究結(jié)果基本相符?？赡茉蚴且环矫媲杖鹆滞ㄟ^(guò)與GnRHa受體結(jié)合，能夠?qū)n分泌進(jìn)行抑制，降低外周GnRHa受體敏感性，對(duì)性腺產(chǎn)生直接抑制作用，進(jìn)而降低卵巢功能，減少性激素分泌，延緩卵巢、乳房和子宮提早發(fā)育，提高臨床療效。另一方面r-hGH通過(guò)與骨骺端上的軟骨細(xì)胞結(jié)合，可促進(jìn)骨細(xì)胞增殖以及分化，還可通過(guò)作用于生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子（GH-IGF-1）軸，與機(jī)體內(nèi)各個(gè)器官上的GH相結(jié)合，形成三元復(fù)合物（IGF-1、IGFBP-3以及酸不穩(wěn)定亞單位），對(duì)骨骼生長(zhǎng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，當(dāng)該物質(zhì)隨血液循環(huán)進(jìn)入機(jī)體后，可促進(jìn)骨細(xì)胞分裂和增殖，進(jìn)而促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，彌補(bǔ)曲普瑞林對(duì)骨骼發(fā)育產(chǎn)生的影響，兩者聯(lián)用起到協(xié)同作用，可進(jìn)一步增強(qiáng)性腺抑制作用[8]，并且兩者聯(lián)用不增加藥物不良反應(yīng)，也可能與本研究中所納入的樣本量較少而產(chǎn)生偏倚有關(guān)。綜上所述，r-hGH輔助治療ICPP女童可以促進(jìn)身高和體質(zhì)量增加，提高臨床療效且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。