鄧巧玲， 譚華儒

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院，廣東深圳 518000）

復(fù)發(fā)性口腔潰瘍（recurrent oral ulcer，ROU）疾病的最大特點(diǎn)是周期性、自限性。ROU多發(fā)生在口腔黏膜角化程度較低的部位，表現(xiàn)為局部灼痛或刺激熱痛。目前，該病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，其與免疫水平、內(nèi)分泌紊亂、維生素及微量元素水平變化、基因遺傳、消化道菌落變化等相關(guān)。臨床上西醫(yī)多以對(duì)癥支持治療為主。嶺南醫(yī)學(xué)認(rèn)為，廣東地區(qū)氣候炎熱，當(dāng)?shù)鼐用衿つw腠理常開(kāi)，陽(yáng)氣多浮于外，內(nèi)里虛寒者甚多，加之現(xiàn)代社會(huì)人們普遍使用空調(diào)，以及喜飲冷食涼，使內(nèi)里更為虛寒，導(dǎo)致腎陽(yáng)虧虛，虛火上浮而發(fā)為ROU，此時(shí)單用苦寒直折之品清熱解毒有如揚(yáng)湯止沸。譚華儒教授根據(jù)廣東人群體質(zhì)特點(diǎn)，多以傅山引火湯加減治療ROU腎陽(yáng)虧虛證，?？扇〉脻M意的療效?；诖?，本研究采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步探討傅山引火湯加減治療腎陽(yáng)虧虛型ROU患者的臨床療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組選取2020年1月至2020年10月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院凱旋城社區(qū)健康服務(wù)中心就診的腎陽(yáng)虧虛型ROU患者，共70例。運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各35例。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照陳謙明主編的全國(guó)高等學(xué)校教材《口腔黏膜病學(xué)》[1]中ROU的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[2]中的病證診斷標(biāo)準(zhǔn)和“十三五”規(guī)劃教材《中醫(yī)診斷學(xué)》[3]中腎陽(yáng)虧虛證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合ROU中醫(yī)與西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合腎陽(yáng)虧虛證的辨證標(biāo)準(zhǔn)；③年齡為18～65歲；④有ROU反復(fù)發(fā)作病史，本次發(fā)作不超過(guò)3 d；⑤自愿接受試驗(yàn)，并已簽署知情同意書(shū)的患者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；②有口腔潰瘍臨床表現(xiàn)，但不能診斷為ROU，如癌性潰瘍、貝赫切特病或其他原因所導(dǎo)致的潰瘍患者；③過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)本次試驗(yàn)所用藥物過(guò)敏的患者；④合并有循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病的患者；⑤精神病患者；⑥對(duì)中藥湯劑難以耐受的患者。

1.2.4 脫落及剔除標(biāo)準(zhǔn)①出現(xiàn)不良反應(yīng)者（計(jì)入不良反應(yīng)病例）；②不遵循醫(yī)囑者；③自行使用非本次試驗(yàn)所用藥物者；④未能隨訪者；⑤因個(gè)人原因要求中止試驗(yàn)者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組給予口服維生素C片聯(lián)合維生素B2片治療。用法：維生素C片（華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H44020774；規(guī)格：100 mg×100片∕瓶），口服，每次1片，每日3次。維生素B2片（三才石岐制藥股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H44023574；規(guī)格：5 mg×100片∕瓶），每次2片，每日3次，飯后口服。

1.3.2 試驗(yàn)組給予傅山引火湯加減治療。傅山引火湯的基本方藥組成：熟地黃45 g，鹽巴戟天15 g，白茯苓10 g，麥冬15 g，砂仁10 g，北五味子6 g，生姜5 g。臨床可根據(jù)兼證情況進(jìn)行加減。上述中藥均采用四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)的免煎顆粒，由廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院凱旋城社區(qū)健康服務(wù)中心配制。每天1劑，開(kāi)水沖調(diào)，分早晚2次溫服。

1.3.3 療程2組療程均為5 d。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評(píng)定

1.4.1 平均潰瘍期變化情況是指潰瘍持續(xù)時(shí)間總和與潰瘍總個(gè)數(shù)的比值。自潰瘍發(fā)病開(kāi)始，直至潰瘍愈合，當(dāng)中總共所需的時(shí)間為潰瘍持續(xù)時(shí)間。觀察2組患者治療前后平均潰瘍期的變化情況。

1.4.2 疼痛指數(shù)評(píng)分運(yùn)用視覺(jué)模擬量表（visual analogue scale，VAS）評(píng)分法評(píng)估患者的疼痛指數(shù)，即用一把標(biāo)有0～10的尺子，由患者標(biāo)出能代表其自身疼痛程度的數(shù)值，分值越高，表示疼痛越嚴(yán)重。觀察2組患者治療前后疼痛指數(shù)VAS評(píng)分的變化情況。

1.4.3 中醫(yī)證候評(píng)分參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[2]和《中醫(yī)診斷學(xué)》[3]制定中醫(yī)證候評(píng)分表（詳見(jiàn)表1），觀察2組患者治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況。

表1 復(fù)發(fā)性口腔潰瘍（ROU）的中醫(yī)證候評(píng)分表Table 1 Scoring criteria of TCM syndrome of ROU

1.4.4 西醫(yī)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考《復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍療效評(píng)價(jià)的試行標(biāo)準(zhǔn)》[4]，采用疼痛指數(shù)VAS評(píng)分和平均潰瘍期進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)指標(biāo)分級(jí)如下：D1：平均潰瘍期縮短；D0：平均潰瘍期無(wú)改變；P1：疼痛指數(shù)減少；P0：疼痛指數(shù)無(wú)改變。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①顯效：D1和P1；②有效：D1和P0或D0和P1；③無(wú)效：D0和P0?？傆行剩剑@效例數(shù)＋有效例數(shù)）∕總病例數(shù)×100%。

1.4.5 中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[2]，以中醫(yī)證候積分的變化情況進(jìn)行計(jì)算和判定。計(jì)算公式（尼莫地平法）：證候積分減少率＝（治療前積分－治療后積分）∕治療前積分×100%。①臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。②顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，70%≤證候積分減少＜95%。③有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，30%≤證候積分減少＜70%。④無(wú)效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善，甚或加重，證候積分減少＜30%。總有效率＝（臨床痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）∕總病例數(shù)×100%。

1.4.6 復(fù)發(fā)情況對(duì)中醫(yī)臨床治愈及顯效病例于治療后3個(gè)月進(jìn)行隨訪，觀察其3個(gè)月內(nèi)ROU的復(fù)發(fā)率。

1.4.7 安全性評(píng)價(jià)觀察2組患者治療前后的生命體征（包括體溫、呼吸、心率、血壓）以及血、尿、大便常規(guī)和肝功能、腎功能等安全性指標(biāo)的變化情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法運(yùn)用SPSSAU官方網(wǎng)站（https:∕∕spssau.com∕）提供的SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。小樣本計(jì)量資料均經(jīng)Shapro-Wilk進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，其中，正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，統(tǒng)計(jì)分析采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，統(tǒng)計(jì)分析采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，組內(nèi)自身前后比較用WilcoxonZ檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，統(tǒng)計(jì)分析采用卡方檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較試驗(yàn)組35例患者中，男15例，女20例；年齡27～65歲，平均（45.54±10.48）歲；病程1～19個(gè)月，平均（10.57±4.51）個(gè)月。對(duì)照組35例患者中，男18例，女17例；年齡27～64歲，平均（42.91±8.87）歲；病程2～23個(gè)月，平均（10.40±5.25）個(gè)月。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后平均潰瘍期比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者的平均潰瘍期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的平均潰瘍期均較治療前明顯縮短（P＜0.05），且試驗(yàn)組對(duì)平均潰瘍期的縮短作用明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組復(fù)發(fā)性口腔潰瘍（ROU）患者治療前后平均潰瘍期比較Table 2 Comparison of the average ulcer period between the two groups of ROU patients before and after treatment [M（P25，P75），d]

2.3 2組患者治療前后疼痛指數(shù)VAS評(píng)分比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的疼痛指數(shù)VAS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的疼痛指數(shù)VAS評(píng)分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且試驗(yàn)組對(duì)疼痛指數(shù)VAS評(píng)分的降低作用明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組復(fù)發(fā)性口腔潰瘍（ROU）患者治療前后疼痛指數(shù)VAS評(píng)分比較Table 3 Table 3 Comparison of the pain index VAS scores between the two groups of ROU patients before and after treatment [M（P25，P75），分]

2.4 2組患者西醫(yī)療效比較表4結(jié)果顯示：治療5 d后，試驗(yàn)組的總有效率為97.14%（34∕35），對(duì)照組為65.71%（23∕35），組間比較，試驗(yàn)組的西醫(yī)療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2組復(fù)發(fā)性口腔潰瘍（ROU）患者西醫(yī)療效比較Table 4 Comparison of the western medicine efficacy between the two groups of ROU patients [例（%）]

2.5 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表5結(jié)果顯示：治療前，2組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的中醫(yī)證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且試驗(yàn)組對(duì)中醫(yī)證候積分的降低作用明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 2組復(fù)發(fā)性口腔潰瘍（ROU）患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 5 Comparison of the TCM syndrome scores between the two groups of ROU patients before and after treatment [M（P25，P75），分]

2.6 2組患者中醫(yī)證候療效比較表6結(jié)果顯示：治療5 d后，試驗(yàn)組的總有效率為97.14%（34∕35），對(duì)照組為71.43%（25∕35），組間比較，試驗(yàn)組的中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表6 2組復(fù)發(fā)性口腔潰瘍（ROU）患者中醫(yī)證候療效比較Table 6 Comparison of TCM syndrome efficacy between the two groups of ROU patients [例（%）]

2.7 2組患者復(fù)發(fā)率比較表7結(jié)果顯示：隨訪3個(gè)月，試驗(yàn)組的復(fù)發(fā)率為18.54%（5∕27），對(duì)照組為54.55%（6∕11），組間比較，試驗(yàn)組的復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表7 2組復(fù)發(fā)性口腔潰瘍（ROU）患者隨訪3個(gè)月的復(fù)發(fā)率比較Table 7 Comparison of the recurrence rate between two groups of ROU patients after follow-up for 3 months

2.8 安全性分析治療過(guò)程中，2組患者的生命體征（包括體溫、呼吸、心率、血壓）以及血、尿、大便常規(guī)和肝功能、腎功能等安全性指標(biāo)均無(wú)明顯異常變化。

3 討論

復(fù)發(fā)性口腔潰瘍（ROU）歸屬于中醫(yī)“口瘡”病范疇。宋代以前，口瘡一病多著眼于實(shí)火、陰虛火旺方面。北宋官修醫(yī)書(shū)《圣濟(jì)總錄·口齒門》[5]首次論述陽(yáng)虛可致口瘡。明末醫(yī)學(xué)家趙獻(xiàn)可在《醫(yī)貫·口瘡論》[6]中進(jìn)一步提出下焦虛寒，虛陽(yáng)上浮亦可發(fā)為口瘡。近現(xiàn)代李可老中醫(yī)[7]認(rèn)為本病亦可由下焦虛寒，陰火上浮所致，多妙用傅山引火湯一方治療。紀(jì)淳望等[8]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，ROU患者的中醫(yī)體質(zhì)多見(jiàn)于氣虛質(zhì)、陽(yáng)虛質(zhì)。因此，治療當(dāng)以補(bǔ)氣助陽(yáng)，引火下行為原則。譚華儒教授基于三因制宜原則，將傅山引火湯加減應(yīng)用于ROU之腎陽(yáng)虧虛證的治療，以達(dá)補(bǔ)益腎陽(yáng)，引浮游之火下行之目的。

傅山引火湯記載于清代醫(yī)家陳士鐸的《辨證錄》[9]中，方中以熟地黃為君，該藥味甘微苦，性溫，味濃質(zhì)沉，無(wú)毒，用以補(bǔ)腎元、填精髓。陳士鐸在《本草新編》[10]中記載其為“陰中之陽(yáng)……虛火之焰非此不降”。臣以辛熱溫通的巴戟天，性熱可補(bǔ)腎陽(yáng)，味辛則可通，以引浮游之火歸元，正合張介賓提出的“陰中求陽(yáng)”之意[11]。麥冬質(zhì)性滋潤(rùn)，潤(rùn)肺養(yǎng)陰，五味子斂肺滋腎，味酸生津，二者共為佐藥，滋養(yǎng)肺金，以求金水相生。茯苓淡滲利水，降中有升，一可防熟地黃過(guò)于滋膩，二則可導(dǎo)虛火歸元，兼佐使之功。譚華儒教授認(rèn)為，治病首當(dāng)顧護(hù)脾胃功能，故而常在原方基礎(chǔ)上加砂仁、生姜以醒脾胃之氣。全方立足于陰陽(yáng)，共奏溫補(bǔ)腎陽(yáng)，引火下行之功效?，F(xiàn)代藥理研究[12-16]表明，熟地黃、巴戟天、茯苓、麥冬、五味子等均有抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)的作用。

本研究結(jié)果表明，試驗(yàn)組采用傅山引火湯加減治療腎陽(yáng)虧虛型ROU患者，其西醫(yī)療效、中醫(yī)療效均明顯優(yōu)于維生素C片聯(lián)合維生素B2片治療的對(duì)照組，且在縮短平均潰瘍期、降低疼痛指數(shù)、改善中醫(yī)證候方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組；在遠(yuǎn)期療效方面，試驗(yàn)組的復(fù)發(fā)率也明顯低于對(duì)照組；同時(shí)，在治療過(guò)程中，2組患者的生命體征以及血、尿、大便常規(guī)和肝功能、腎功能等安全性指標(biāo)均無(wú)明顯異常變化，表明采用傅山引火湯加減治療腎陽(yáng)虧虛型ROU患者安全有效，可為ROU的臨床診治提供新思路和新方法。