馬慧潔， 吳娜

（河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院消化科，河北張家口 075000）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）為一種病因未明的炎癥性消化系統(tǒng)疾病。該病除會給患者身心帶來較大痛苦外，還可能會引起中毒性巨結(jié)腸、腸道大出血等腸道嚴(yán)重并發(fā)癥[1]。目前，普遍認(rèn)為，潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生與環(huán)境、遺傳、腸道微生態(tài)及免疫失調(diào)等因素有關(guān)[2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用水楊酸制劑、免疫抑制劑、益生菌制劑等藥物進行治療，但無法達到理想療效[3]。近年來，中醫(yī)在潰瘍性結(jié)腸炎病機及治療的研究方面取得一定進展。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病多由脾胃虛弱，氣機紊亂，瘀血內(nèi)阻所致[4]。為此，本研究嘗試采用祛瘀生新方與益生菌聯(lián)合治療潰瘍性結(jié)腸炎脾胃氣虛型患者，獲得較佳的效果，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 樣本量估算本研究屬于隨機對照研究，主要研究終點為臨床療效，通過查閱文獻，預(yù)計對照組的臨床療效為72%，研究組為92%，設(shè)雙側(cè)α=0.05，把握度為90%，使用PASS15.0軟件計算得到每組需要樣本量為73例，共需146例?？紤]到10%脫落率，最終取每組82例，共納入164例。

1.2 研究對象及分組經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)后，收集2018年12月至2021年1月在河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院消化科門診或住院部接受治療，明確診斷為慢性潰瘍性結(jié)腸炎脾胃氣虛型的患者，共164例。分組方法為利用Excel函數(shù)生成164個隨機數(shù)，根據(jù)患者入院順序依次分配，奇數(shù)設(shè)為對照組，偶數(shù)設(shè)為研究組。將164例患者隨機分成研究組和對照組，每組各82例。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》[5]中有關(guān)潰瘍性結(jié)腸炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]制定潰瘍性結(jié)腸炎脾胃氣虛型的辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：腹瀉，便溏，黏液血便，食后腹脹，食少納差；次癥：腹部隱痛喜按，神疲乏力，面色萎黃，腹脹腸鳴；舌象與脈象：舌淡苔薄白，脈細(xì)弱或濡緩。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述西醫(yī)潰瘍性結(jié)腸炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且中醫(yī)辨證為脾胃氣虛型；②年滿18歲，但未超過70歲；③病程在3個月及以上，病情在活動期；④入組前1個月未應(yīng)用過益生菌等相關(guān)藥物治療；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)①克羅恩病、腸結(jié)核等其他腸道疾病患者；②合并有重要臟器嚴(yán)重病變、惡性腫瘤、免疫性疾病的患者；③有腸道切除手術(shù)史的患者；④過敏體質(zhì)及對受試藥物過敏的患者；⑤精神病患者；⑥妊娠期或哺乳期婦女；⑦依從性差，未遵醫(yī)囑用藥治療的患者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組給予益生菌治療。用法：服用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（生產(chǎn)廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S10950032；規(guī)格：0.21 g∕粒），口服，每次2粒，每日3次。連續(xù)治療4周。

1.6.2 研究組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合祛瘀生新方治療。方藥組成：黃芪40 g，太子參30 g，白術(shù)15 g，地錦草20 g，川芎9 g，生地黃15 g，雞眼草20 g，桃仁9 g。上述中藥均由河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院中藥房提供。每日1劑，水煎取汁300 mL，分早晚2次溫服。連續(xù)治療4周。

1.7 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.7.1 中醫(yī)證候評分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]制定潰瘍性結(jié)腸炎脾胃氣虛型的證候評分表，分別于治療前和治療4周后對2組患者的腹痛、腹瀉、黏液血便、食少納差等證候進行量化評分。按各癥狀的嚴(yán)重程度分為無、輕度、中度、重度4級，分別計為0、2、4、6分。其中，0分：未見癥狀；2分：癥狀輕微或偶發(fā)；4分：癥狀明顯或間斷發(fā)生；6分：癥狀重或持續(xù)發(fā)生。

1.7.2 血清炎性因子檢測于治療前和治療4周后采集2組患者晨起空腹時靜脈血3 mL，經(jīng)離心獲得血清后于-70℃環(huán)境下冷藏待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素8（IL-8）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）等炎性因子水平，試劑盒均由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。

1.7.3 免疫功能檢測采用Quanta SC型流式細(xì)胞儀對2組患者治療前和治療4周后血清T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+進行檢測，并計算CD4+∕CD8+比值。

1.7.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)治療4周后，參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]判定2組療效。顯效：臨床癥狀消退，腸鏡檢查結(jié)果未見異常；有效：臨床癥狀明顯減輕，腸鏡檢查結(jié)果有明顯改善；無效：臨床癥狀及腸鏡檢查結(jié)果未見改善。總有效率=（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）∕總病例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計方法應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，經(jīng)Shapiro-Wilk檢驗確認(rèn)符合正態(tài)分布者，采用t檢驗（其中組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗），不符合正態(tài)分布者采用秩和檢驗；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比描述，組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗。均采用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者脫落情況及基線資料比較在研究期間，有5例患者脫落，最終共有159例患者完成試驗，其中對照組為79例，研究組為80例。對照組79例患者中，男46例，女33例；年齡最小32歲，最大68歲，平均（51.23±6.38）歲；病程最短5個月，最長8年，平均（4.17±1.39）年；結(jié)腸鏡下分級：1級17例，2級35例，3級27例。研究組80例患者中，男48例，女32例；年齡最小33歲，最大67歲，平均（51.56±6.03）歲；病程最短7個月，最長8年，平均（4.23±1.42）年；結(jié)腸鏡下分級：1級16例，2級38例，3級26例。2組患者的性別、年齡、病程、結(jié)腸鏡下分級情況等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較表1結(jié)果顯示：治療4周后，研究組的總有效率為92.50%（74∕80），對照組為72.15%（57∕79）；組間比較，研究組的總有效率和總體療效均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

表1 2組潰瘍性結(jié)腸炎患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with ulcerative colitis [例（%）]

2.3 2組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者腹痛、腹瀉、黏液血便、食少納差等中醫(yī)證候評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的腹痛、腹瀉、黏液血便、食少納差等中醫(yī)證候評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且研究組的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

表2 2組潰瘍性結(jié)腸炎患者治療前后中醫(yī)證候評分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with ulcerative colitis before and after treatment （±s，分）

表2 2組潰瘍性結(jié)腸炎患者治療前后中醫(yī)證候評分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with ulcerative colitis before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組研究組t值P值例數(shù)（例）79 80腹痛治療前3.91±1.02 3.76±0.97 0.950 0.343治療后1.14±0.37①0.51±0.16①②13.965 0.000治療后1.64±0.49①0.83±0.25①②13.153 0.000腹瀉治療前3.63±0.82 3.49±0.76 1.117 0.266治療后1.35±0.47①0.60±0.18①②13.318 0.000黏液血便治療前3.22±0.71 3.06±0.68 1.451 0.149治療后1.23±0.43①0.57±0.14①②13.046 0.000食少納差治療前3.53±0.79 3.35±0.72 1.502 0.135

2.4 2組患者治療前后血清炎性因子水平比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者血清TNF-α、IL-8、IL-1β水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者血清TNF-α、IL-8、IL-1β水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且研究組的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

表3 2組潰瘍性結(jié)腸炎患者治療前后血清炎性因子水平比較Table 3 Comparison of serum levels of inflammatory factors between the two groups of patients with ulcerative colitis before and after treatment （±s）

表3 2組潰瘍性結(jié)腸炎患者治療前后血清炎性因子水平比較Table 3 Comparison of serum levels of inflammatory factors between the two groups of patients with ulcerative colitis before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組研究組t值P值例數(shù)（例）79 80 TNF-α（pg?mL-1）治療前65.36±8.91 64.86±7.57 0.382 0.703治療后23.56±5.91①12.81±3.02①②14.469 0.000治療后42.70±6.53①25.16±5.19①②18.762 0.000 IL-8（ng?L-1）治療前73.10±8.26 72.49±7.81 0.479 0.633治療后56.69±6.03①41.45±5.20①②17.073 0.000 IL-1β（ng?L-1）治療前39.12±8.29 38.74±7.62 0.301 0.764

2.5 2組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者血清T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平和CD4+∕CD8+比值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者血清T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+水平和CD4+∕CD8+比值均較治療前明顯升高（P＜0.05），CD8+水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且研究組對血清T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+水平和CD4+∕CD8+比值的升高作用及對CD8+水平的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

表4 2組潰瘍性結(jié)腸炎患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較Table 4 Comparison of immune function indexes between the two groups of patients with ulcerative colitis before and after treatment （±s）

表4 2組潰瘍性結(jié)腸炎患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較Table 4 Comparison of immune function indexes between the two groups of patients with ulcerative colitis before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組研究組t值P值例數(shù)（例）79 80 CD3+（%）治療前52.35±8.61 51.29±8.17 0.796 0.427治療后2.12±0.43①2.87±0.58①②9.253 0.000治療后61.70±10.63①74.35±11.94①②7.053 0.000 CD4+（%）治療前31.58±6.42 30.86±6.24 0.717 0.474治療后36.16±7.50①42.05±8.61①②4.597 0.000 CD8+（%）治療前20.56±5.41 20.19±4.73 0.459 0.647治療后17.40±3.36①14.67±3.15①②5.286 0.000 CD4+∕CD8+比值治療前1.54±0.38 1.48±0.35 1.036 0.302

3 討論

潰瘍性結(jié)腸炎為一種多發(fā)的消化內(nèi)科疾病，多見于青壯年人群中，具有發(fā)作和緩解交替出現(xiàn)、慢性進展等特點。該病可對患者身心健康造成重創(chuàng)，而且病程遷延日久，有可能誘發(fā)癌變。因此，應(yīng)對潰瘍性結(jié)腸炎患者積極開展治療。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，潰瘍性結(jié)腸炎患者糞便內(nèi)雙歧桿菌等益生菌數(shù)量顯著低于正常水平，糞球桿菌數(shù)量顯著高于正常水平[8]。提示腸道菌群紊亂參與潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生過程。腸道菌群紊亂可誘導(dǎo)腸黏膜免疫炎性反應(yīng)的發(fā)生，致腸黏膜持續(xù)受到損傷，從而出現(xiàn)腹痛、便血等臨床表現(xiàn)。腫瘤壞死因子α（TNF-α）由單核巨噬細(xì)胞生成，在機體免疫炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用，被認(rèn)為是介導(dǎo)潰瘍性結(jié)腸炎患者腸黏膜損傷的重要細(xì)胞因子[9]；白細(xì)胞介素8（IL-8）為一種中性粒細(xì)胞活化因子，研究證實，其在潰瘍性結(jié)腸炎患者血清中處于高表達，且表達水平和病變程度存在正相關(guān)關(guān)系[10]；白細(xì)胞介素1β（IL-1β）為一種主要由巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的炎性因子，能夠誘導(dǎo)其他細(xì)胞釋放IL-8等炎性介質(zhì)，進而促使中性粒細(xì)胞趨化，使腸黏膜病理損傷加重[11]。因此，調(diào)節(jié)患者腸道菌群紊亂，降低其血清TNF-α、IL-8、IL-1β等炎性因子水平對于潰瘍性結(jié)腸炎治療具有重要意義。

以雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊為代表的益生菌制劑為潰瘍性結(jié)腸炎治療的常用藥，其作用機制包括：（1）補充腸道優(yōu)勢菌群，并可通過抑制致病菌在腸黏膜的粘附及可與致病菌爭奪營養(yǎng)物質(zhì)等，使腸道菌群恢復(fù)平衡；（2）益生菌的酸性代謝產(chǎn)物能抑制致病菌生長，同時能增強腸黏膜屏障功能，抵御病原菌的入侵，減少有害物質(zhì)如內(nèi)毒素、炎性因子等對腸黏膜的不良刺激，從而達到緩解病情的目的[12]。但有研究發(fā)現(xiàn)，單用益生菌制劑等西藥治療的療效有限，難以有效根治潰瘍性結(jié)腸炎[13]。而在本研究中，采用益生菌制劑治療的總有效率為72.15%，仍有27.85%的患者未能從中受益。提示仍應(yīng)積極探索潰瘍性結(jié)腸炎的有效治療方法。

潰瘍性結(jié)腸炎應(yīng)歸屬于中醫(yī)學(xué)“泄瀉”“腸癖”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，該病病位在脾，脾虛則健運失司，濕濁內(nèi)生而致瘀，或氣機失調(diào)，瘀血內(nèi)結(jié)而發(fā)為本病。瘀血內(nèi)阻，血行不暢，可致脾胃更虛，邪氣留存不去，瘀血愈聚，氣愈虛，最終導(dǎo)致本病遷延反復(fù)，纏綿不愈[14]。故中醫(yī)治療宜益氣健脾、活血祛瘀。祛瘀生新方是本院治療潰瘍性結(jié)腸炎的經(jīng)驗方，方中黃芪補氣固表、排膿生肌，雞眼草健脾利濕，二者共為君藥；白術(shù)健脾補氣，地錦草清熱利濕，太子參補氣益血，桃仁活血祛瘀，可助君藥益氣健脾、祛濕導(dǎo)濁，共為臣藥；生地黃涼血活血、益氣補血，川芎破血散結(jié)，共為佐使藥。諸藥合用，共奏益氣補脾、活血祛瘀、導(dǎo)滯通腑之功效。本研究觀察了祛瘀生新方聯(lián)合益生菌治療潰瘍性結(jié)腸炎的效果，結(jié)果顯示，研究組的總有效率和總體療效均明顯優(yōu)于對照組，且其對中醫(yī)證候評分及血清TNFα、IL-8、IL-1β水平的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。提示祛瘀生新方與益生菌聯(lián)合用藥可取得更佳的療效，能使患者臨床癥狀得到明顯緩解，炎性反應(yīng)得到有效控制。分析其原因，可能與祛瘀生新方組分的以下藥理作用有關(guān)[15-17]：黃芪中含有的黃芪多糖對雙歧桿菌等益生菌的生長具有促進作用；雞眼草乙醇提取物可通過抑制TNF-α、IL-1β等多種炎性介質(zhì)的釋放而發(fā)揮抗炎作用；白術(shù)中含有的白術(shù)內(nèi)酯、白術(shù)多糖等成分具有較好的抗炎活性；桃仁、川芎具有抗氧化應(yīng)激效應(yīng)，且對創(chuàng)面修復(fù)十分有益；生地黃具有抗菌作用，且可通過抑制毛細(xì)血管通透性而發(fā)揮抗炎作用。

T淋巴細(xì)胞主要由CD4+、CD8+兩個亞群組成，前者為輔助性T細(xì)胞，主要作用是調(diào)節(jié)機體免疫應(yīng)答。后者為細(xì)胞毒性T細(xì)胞，對機體免疫功能起到負(fù)向調(diào)節(jié)作用。CD4+∕CD8+可對機體免疫系統(tǒng)穩(wěn)定性做出重要反映，其比值降低，則免疫調(diào)節(jié)異常，亦可致腸黏膜損傷加重[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后，2組患者血清T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+水平和CD4+∕CD8+比值均較治療前明顯升高（P＜0.05），CD8+水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且研究組對血清T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+水平和CD4+∕CD8+比值的升高作用及對CD8+水平的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。提示加用祛瘀生新方可有效改善細(xì)胞免疫功能。分析其原因，可能與該方中的黃芪、太子參、生地黃等中藥成分具有增強單核吞噬細(xì)胞功能、促進免疫因子生成等作用有關(guān)[15-18]。

綜上所述，祛瘀生新方聯(lián)合益生菌治療潰瘍性結(jié)腸炎療效確切，可顯著減輕臨床癥狀，有效緩解炎性反應(yīng)和改善患者免疫功能，其療效優(yōu)于單用益生菌治療，值得臨床進一步推廣應(yīng)用。