吳華青， 譚華儒

[廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院，深圳市寶安中醫(yī)院（集團(tuán)），廣東深圳 518000]

感染后咳嗽（postinfectious cough，PIC）屬于亞急性咳嗽的一種，是指呼吸道感染急性期癥狀消失后，咳嗽仍然遷延不愈，主要臨床表現(xiàn)為刺激性干咳或咳少量白色黏液痰，胸部影像學(xué)檢查無異常，癥狀通常持續(xù)3～8周[1]。感染后咳嗽屬中醫(yī)學(xué)的“咳嗽病”范疇，又稱感冒后咳嗽。中醫(yī)將咳嗽病分為外感和內(nèi)傷兩大類，外感咳嗽因外感邪氣致病，內(nèi)傷咳嗽因內(nèi)在臟腑功能失調(diào)致肺氣上逆而作咳[2]。感染后咳嗽有著龐大的患者人群[3]，但其具體的發(fā)病機(jī)制，目前尚未完全清楚。治療感染后咳嗽西醫(yī)主要是以對癥支持治療為主，必要時聯(lián)合抗生素治療。中醫(yī)主要通過辨證分型論治，祛除外邪或扶正補虛，條暢氣機(jī)，以達(dá)宣肺止咳的目的。感染后咳嗽雖然是自限性疾病，但給患者所帶來的不適感，往往較大程度地降低了患者的生活質(zhì)量[4]。本研究主要通過觀察三拗湯合止嗽散治療感染后咳嗽（風(fēng)寒襲肺型）的臨床療效，以期為中醫(yī)藥治療感染后咳嗽提供更多的實證依據(jù)，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組收集2019年月6月至2020年12月在深圳市寶安中醫(yī)院凱旋社區(qū)康復(fù)門診就診，年齡為15～60歲的感染后咳嗽（風(fēng)寒襲肺型）患者，共76例。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為試驗組和對照組，每組各38例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組修訂的《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》[5]中有關(guān)感染后咳嗽的標(biāo)準(zhǔn)制定：①發(fā)病初期有明確的呼吸道感染史，如流鼻涕、打噴嚏、流淚、咽痛、咳嗽等感冒癥狀；②感冒癥狀消退后，咳嗽遷延不愈，表現(xiàn)為刺激性干咳或咽癢咳嗽，咳少量白色黏液痰，3周＜時間＜8周；③胸部X線片檢查無明顯異常。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照周仲瑛主編中國中醫(yī)藥出版社出版的《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[6]和2017年國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)—中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)（ZYT001.1-94）》確定咳嗽風(fēng)寒襲肺證的辨證標(biāo)準(zhǔn)：①主癥：咳嗽日久，咳少量稀痰或無痰，口不干；②次癥：咽喉發(fā)癢，遇風(fēng)或寒加劇，有夜咳，口不渴；③舌脈：舌淡，苔白或白滑，脈浮緊或浮弦；具備主癥以及2個以上次癥，參照舌脈即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述感染后咳嗽診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)證型為風(fēng)寒襲肺證；③年齡15～60歲；④既往2個月未參加其他臨床試驗；⑤同意參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；②有其他的肺部疾病，如慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、支氣管哮喘、肺間質(zhì)纖維化、肺癌等，或合并有下呼吸道感染的患者；③由結(jié)核、真菌、刺激性氣體、過敏等因素引起的慢性咳嗽患者；④體溫＞37.3℃，外周血白細(xì)胞＞10×109∕L的患者；⑤近1個月內(nèi)服用了激素類藥物（如強的松）、抗過敏類藥物（如撲爾敏）和吸入性糖皮質(zhì)激素類藥物（如布地奈德吸入劑）等可影響本研究療效的藥物，且停藥未達(dá)3 d以上的患者；⑥合并有糖尿病、心血管、肝、腎或造血系統(tǒng)等重要器官和系統(tǒng)的嚴(yán)重原發(fā)性疾病患者；⑦精神病患者；⑧妊娠期和哺乳期患者；⑨對所用藥物組成成分過敏的患者；⑩不能配合信息調(diào)查，或研究者認(rèn)為不適宜參加本臨床試驗的患者。

1.5 脫落和剔除標(biāo)準(zhǔn)①試驗過程中，要求中止試驗，改用其他治療措施，或自行退出試驗的患者；②依從性差，未嚴(yán)格遵守醫(yī)囑的患者；③發(fā)生了某些合并癥、并發(fā)癥或特殊生理變化，不適宜繼續(xù)接受試驗的患者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組給予富馬酸酮替芬片治療。用法：富馬酸酮替芬片（江蘇瑞年前進(jìn)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H32023142；規(guī)格：1 mg∕片），口服，每次1片，每日2次。

1.6.2 試驗組在對照組基礎(chǔ)上，給予三拗湯合止嗽散中藥配方顆粒劑治療。方藥組成：炙麻黃9 g、杏仁15 g、款冬花15 g、紫蘇葉15 g、百部15 g、紫菀15 g、白前15 g、桔梗15 g、荊芥12 g、陳皮10 g、甘草8 g、生姜15 g。上述中藥配方顆粒劑均由四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)。用法：溫開水沖服，每次1劑，每日2次。

1.6.3 療程及注意事項2組患者口服藥物療程均為7 d。注意事項：①服藥期間注意休息，忌食辛辣、油膩、生冷、不易消化食品，避免寒涼感冒和流感；②2組患者治療期間均停用其他治療咳嗽的藥物；③如出現(xiàn)病情加重，必要時可進(jìn)一步檢查和治療，并如實記錄。

1.7 觀察指標(biāo)及療效評價標(biāo)準(zhǔn)

1.7.1 咳嗽癥狀積分分日間咳嗽癥狀和夜間咳嗽癥狀，根據(jù)咳嗽癥狀的嚴(yán)重程度（包括咳嗽的頻率及對生活質(zhì)量的影響）分別計0～5分，由患者根據(jù)自身24 h內(nèi)的咳嗽情況進(jìn)行評分，分值越高，表示咳嗽越嚴(yán)重。觀察2組患者治療前后咳嗽癥狀積分的變化情況。

1.7.2 中醫(yī)證候積分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]制定風(fēng)寒襲肺型感染后咳嗽中醫(yī)證候積分表，主癥咳嗽按正常、輕度、中度、重度分別計為0、3、6、9分，次癥咯痰、咽癢、惡寒按正常、輕度、中度、重度分別計為0、1、2、3分。觀察組患者治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況。

1.7.3 病情程度評估采用視覺模擬量表（VAS）評分法評估患者的病情程度，其中1～3分為輕度、4～7為中度、8～10分為重度。觀察2組患者治療前后病情程度的變化情況。

1.7.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]制定中醫(yī)證候療效評定標(biāo)準(zhǔn)。療效指數(shù)＝（治療前證候積分－治療后證候積分）∕治療前證候積分×100%。治愈：臨床癥狀消失或基本消失，療效指數(shù)≥95%；顯效：臨床癥狀明顯改善，70%≤療效指數(shù)＜95%；有效：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，30%≤療效指數(shù)＜70%；無效：臨床癥狀無明顯改善，甚至癥狀加重，療效指數(shù)＜30%。總有效率＝（治愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）∕總病例數(shù)×100%。

1.7.5 安全性觀察觀察2組患者治療前后生命體征和血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等安全性指標(biāo)的變化情況，如試驗過程中出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，如實記錄不良反應(yīng)類型及其嚴(yán)重程度。

1.8 質(zhì)量控制①藥物統(tǒng)一采購，貼上標(biāo)簽，專人管理；②治療前，詢問患者病史、過敏史，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選病例，患者簽署知情同意書后，按照隨機(jī)編號嚴(yán)格進(jìn)行隨機(jī)分組；③治療前后記錄患者生命體征（體溫、呼吸、心率、血壓）變化，觀察臨床癥狀變化，避免出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)；④實驗數(shù)據(jù)及時登記保存，并統(tǒng)一進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析；⑤耐心向患者做好解釋工作，保證服務(wù)質(zhì)量，以提高患者的依從性。

1.9 統(tǒng)計方法運用SPSS25.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，符合正態(tài)分布，方差齊者采用t檢驗，方差不齊者采用t’檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料采用秩和檢驗。計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗。均采用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者脫落情況及基線資料比較研究過程中，2組患者各有5例脫落，最終實際完成66例，其中試驗組和對照組各33例。試驗組33例患者中，男16例，女17例；平均年齡（43.72±8.77）歲；平均病程（4.80±1.20）周。對照組33例患者中，男19例，女14例；平均年齡（36.73±10.18）歲；平均病程（4.68±1.30）周。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后咳嗽癥狀積分比較表1結(jié)果顯示：治療前，2組患者的咳嗽癥狀積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的咳嗽癥狀積分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且試驗組對咳嗽癥狀積分的降低作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

表1 2組感染后咳嗽患者治療前后咳嗽癥狀積分比較Table 1 Comparison of cough symptom scores between the two groups of postinfectious cough patients before and after treatment（±s，分）

表1 2組感染后咳嗽患者治療前后咳嗽癥狀積分比較Table 1 Comparison of cough symptom scores between the two groups of postinfectious cough patients before and after treatment（±s，分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

治療后1.18±1.04①0.57±0.93①②組別對照組試驗組例數(shù)（例）33 33治療前4.63±1.14 4.54±1.48

2.3 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的中醫(yī)證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且試驗組對中醫(yī)證候積分的降低作用略優(yōu)于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 2組感染后咳嗽患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of postinfectious cough patients before and after treatment （±s，分）

表2 2組感染后咳嗽患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of postinfectious cough patients before and after treatment （±s，分）

①P＜0.01，與治療前比較

組別對照組試驗組治療后3.33±2.07①2.57±2.41①例數(shù)（例）33 33治療前7.42±2.12 7.93±1.95

2.4 2組患者治療前后病情程度分級比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的病情程度分級比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的病情程度分級均較治療前明顯改善（P＜0.01），且試驗組對病情程度分級的改善作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組感染后咳嗽患者治療前后病情程度分級比較Table 3 Comparison of illness state grading between the two groups of postinfectious cough patients before and after treatment [例（%）]

2.5 2組患者臨床療效比較表4結(jié)果顯示：經(jīng)治療7 d后，試驗組的總有效率為93.94%（31∕33），對照組為81.82%（27∕33）；組間比較，試驗組的療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

表4 2組感染后咳嗽患者臨床療效比較Table 4 Comparison of clinical efficacy between the two groups of postinfectious cough patients before and after treatment [例（%）]

2.6 安全性評價治療過程中，2組患者生命體征及血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等安全性指標(biāo)均未出現(xiàn)明顯異常，患者也均未出現(xiàn)藥物過敏、皮疹、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)。

3 討論

《黃帝內(nèi)經(jīng)》最早出現(xiàn)咳嗽這一病名[8]，《素問·陰陽應(yīng)象大論》中曰：“天氣通于肺”“秋傷于濕，冬生咳嗽”。《靈樞·九針論》說：“肺者五臟六腑之蓋也”[9]。漢代《華氏中藏經(jīng)》中記載：“有寒則善咳，寒不去，咳不止”[10]。唐代《外臺秘要方》云：“肺主于氣，候于皮毛，氣虛為微寒客于皮毛，傷于肺，氣不足，則成咳嗽。夫氣得溫則宜和，得寒則痞澀，虛則氣不足，而為寒所迫，并聚于肺間，不得宣發(fā)，故令咳而短氣也”[11]。明朝秦景明的《癥因脈治》中指出：“風(fēng)痰之因，外感風(fēng)邪，襲人肌表，束其內(nèi)部之火，不得發(fā)泄，外邪傳里，內(nèi)外熏蒸，則風(fēng)痰之癥作矣”[12]。由此可見，咳嗽病位在肺，關(guān)聯(lián)五臟六腑，外因為寒、暑、燥、濕、風(fēng)、火六氣，內(nèi)因為飲食、勞欲、情志等，病機(jī)為肺失宣肅、肺氣上逆而作咳。

關(guān)于感染后咳嗽的發(fā)病機(jī)制，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究[13]認(rèn)為，其發(fā)病機(jī)制主要與神經(jīng)因素、炎癥因素、氣道上皮損傷、氣道高反應(yīng)性和免疫相關(guān)因素等有關(guān)。研究[14-15]表明，咳嗽受體分布于氣道上皮細(xì)胞與感覺神經(jīng)上的離子通道，病原體可導(dǎo)致這些離子通道表達(dá)水平升高，在感染期間，刺激C纖維可誘導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，通過激活C纖維上的自身受體，神經(jīng)肽、離子通道的表達(dá)可成為咳嗽誘導(dǎo)劑。有學(xué)者[16]通過造模研究感染后大鼠的氣道變化，發(fā)現(xiàn)其氣道初期炎性細(xì)胞、細(xì)胞因子白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和黏蛋白MUC5AC表達(dá)明顯增多。另有學(xué)者[17]在大鼠造模中發(fā)現(xiàn)氣道中有促炎細(xì)胞因子和腫瘤壞死因子的釋放。萬誠等[18]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，大于45歲者的感染性咳嗽患者可由嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎、變應(yīng)性咳嗽演變而來，多因過敏性因素引起?？梢?，感染后咳嗽的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及神經(jīng)、炎癥、免疫等方面，目前尚未十分明確。

中醫(yī)治療分為內(nèi)治法和外治法，內(nèi)治法可分為病因論治、分期論治、臟腑論治，而外治法有針刺、艾灸、推拿、刮痧、拔罐、穴位貼敷等。西醫(yī)治療有抗組胺藥物、糖皮質(zhì)激素、鎮(zhèn)咳藥、異丙托溴銨、白三烯受體拮抗劑、抗生素等。因為感染后咳嗽是一種自限性疾病，目前并沒有特效藥，西醫(yī)的常規(guī)治療以對癥治療為主[13，19]。中西醫(yī)治療各有其優(yōu)缺點，兩者結(jié)合可取長補短，從而為治療感染后咳嗽共同發(fā)揮其特有的作用。

感染后咳嗽以咳嗽為主要臨床表現(xiàn)，其病程往往較長，應(yīng)歸屬于中醫(yī)學(xué)的“咳嗽病”范疇。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，感染后咳嗽主要是由于患者平素體質(zhì)虛弱，正氣不足，在感受風(fēng)寒之邪后，易致邪氣留戀，伏于肺中，從而導(dǎo)致咳嗽遷延難愈[20]。因此，在治療上應(yīng)以疏風(fēng)散寒、宣肺止咳為主要治療原則。

本研究方選三拗湯合止嗽散治療風(fēng)寒襲肺型的感染后咳嗽患者，取其疏風(fēng)散寒、宣肺止咳之功效。三拗湯由麻黃、杏仁、甘草組成，其中的麻黃發(fā)汗散寒，宣肺平喘，其不去根節(jié)，為發(fā)中有收，使不過于汗；用杏仁宣降肺氣，止咳化痰，杏仁不去皮尖，為散中有澀，使不過于宣；甘草不炙，乃取其清熱解毒，協(xié)同麻黃、杏仁以利氣祛痰。三藥相配，共奏疏風(fēng)宣肺、止咳平喘之功效[21]。止嗽散由款冬花、紫蘇葉、百部、紫菀、白前、桔梗、荊芥、陳皮、甘草、生姜組成，方中紫菀、百部為君藥，兩藥味苦，入肺經(jīng)，其性溫而不熱，潤而不膩，均能止咳化痰，對于新老咳嗽均能取效。桔梗、白前為臣藥，桔梗味苦辛而性平，善于開宣肺氣；白前味辛甘性也平，擅長于降氣化痰。兩者相伍，一宣一降，能恢復(fù)肺氣的宣降功能，增強君藥的化痰止咳效果。橘紅理氣化痰；荊芥疏散風(fēng)邪，祛邪外出，以利肺氣宣降，均為佐藥。甘草調(diào)和諸藥，配合桔梗又有利咽止咳的效果，為佐使藥。諸藥配合，共奏宣肺止咳、疏風(fēng)散邪的功效[22]。三拗湯合止嗽散，全方祛風(fēng)解表，宣肺止咳，使伏于肺內(nèi)的邪氣從表而外解，肺氣得以宣發(fā)，咳嗽自然得止。

本研究結(jié)果顯示，對于感染后咳嗽（風(fēng)寒襲肺型）患者，試驗組經(jīng)三拗湯合止嗽散聯(lián)合富馬酸酮替芬片治療后的臨床療效明顯優(yōu)于單純使用富馬酸酮替芬片治療的對照組，且試驗組對咳嗽癥狀積分的降低作用也優(yōu)于對照組，表明三拗湯合止嗽散能夠有效提高療效，改善患者咳嗽、咯痰、咽癢癥狀，提高患者生活質(zhì)量，而且2組患者在治療過程中均未出現(xiàn)生命體征不穩(wěn)定和皮疹、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，具有較高的安全性，值得臨床推廣應(yīng)用。