李仕宇 彭丹若 蒲紫鵑

遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 貴州省遵義市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科，貴州遵義 563000

幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）最早是從慢性胃炎患者中分離出來(lái)，主要定植于胃黏膜，以胃小凹、腺腔和上皮褶皺內(nèi)最多。最初認(rèn)為與功能性消化不良、慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃黏膜相關(guān)淋巴瘤等消化系統(tǒng)疾病密切相關(guān)[1]。但近年來(lái)研究還發(fā)現(xiàn)，Hp與結(jié)直腸癌、阿爾茨海默病、不明原因缺鐵性貧血、高血壓和高血壓性心臟病等疾病的發(fā)生也相關(guān)[2]?？梢?jiàn)根除Hp臨床意義重大，由于抗生素濫用及不合理應(yīng)用，導(dǎo)致抗生素耐藥率逐年增加，抗生素相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生增多。黃連屬于毛莨科黃連屬植物，功效繁多。主要有效成分小檗堿（berberine，BBR），也稱黃連素，目前臨床上主要用來(lái)治療濕熱為主的患者，同時(shí)具有消炎抗菌、抗氧化酶活性及降壓降脂降糖等作用。目前也有多個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究證實(shí)黃連素結(jié)合三聯(lián)或四聯(lián)療法治療Hp，可增加Hp根除率并減低不良反應(yīng)發(fā)生率，但研究樣本量較小，可信度較低，研究質(zhì)量參差不齊，其療效及安全性尚無(wú)確切定論。因此，本研究就黃連素聯(lián)合三聯(lián)或四聯(lián)方案根除Hp的有效性及安全性做一meta分析，以便為最有效的臨床決策提供重要參考價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì) 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs），無(wú)論是否采用盲法。

1.1.2 研究對(duì)象 Hp感染（經(jīng)胃鏡胃黏膜活檢證實(shí)有Hp感染，快速尿素酶試驗(yàn)和病理檢查均為Hp陽(yáng)性）需要根除的患者（初次）。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組采用標(biāo)準(zhǔn)根除方案[PPI和（或）鉍劑聯(lián)合兩種抗生素，對(duì)阿莫西林過(guò)敏者選用甲硝唑]，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用黃連素；黃連素給藥時(shí)間、劑量、療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①Hp根除率（停藥至少4周并采用公認(rèn)的方法復(fù)查，陰性為Hp根除）；②不良反應(yīng)發(fā)生率（包括總不良反應(yīng)及胃腸道不良反應(yīng)）。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①除外重復(fù)發(fā)表、無(wú)關(guān)文獻(xiàn)、會(huì)議摘要、綜述、基礎(chǔ)研究等；②非RCT的研究；③Hp初次治療或多次失敗的研究；④無(wú)法獲得相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。⑤治療前2周內(nèi)服用過(guò)質(zhì)子泵抑制劑、鉍劑和抗生素，嚴(yán)重重要器官疾病及妊娠和哺乳者，有藥物過(guò)敏史者。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索PubMed、CNKI、CBM、VIP和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2021年4月1日，檢索有關(guān)黃連素及其有效成分小檗堿結(jié)合三聯(lián)或四聯(lián)方案根除幽門螺桿菌感染的RCTs。中文檢索詞包括：幽門螺桿菌、幽門螺旋桿菌、幽門彎曲菌、Hp、黃連素、小檗堿、小蘗堿。英文檢索詞為：Helicobacter、Helicobacter pylori、Helicobacter Infections、Hp、H.pylori、helicobacter、Campylobacter、pylori、pyloridis、Huangliansu、Xiaobojian、Berberine、BBR、Coptis chinensis。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)檢索方式不同，采用主題詞和自由詞聯(lián)合的方式檢索。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取由兩位研究者嚴(yán)格按照納排標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行。首先通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目和摘要進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，排除明顯不符標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)，再進(jìn)一步閱讀全文，嚴(yán)格根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)來(lái)確定最終是否納入。進(jìn)行數(shù)據(jù)提取時(shí)，如果納入文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)不能直接進(jìn)行薈萃分析時(shí)，需進(jìn)行相關(guān)轉(zhuǎn)換，其中主要內(nèi)容有：第一作者、地區(qū)、發(fā)表時(shí)間；研究對(duì)象所具有的基本特征及其相關(guān)干預(yù)措施的具體情況；所需要的結(jié)局指標(biāo)、結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)；偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0[3]對(duì)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵要素進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

1.4 分析方法

采用RevMan 5.3軟件對(duì)具體數(shù)據(jù)進(jìn)行有效的meta分析。本研究結(jié)局指標(biāo)均為二分類變量，所以采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%可信區(qū)間來(lái)表示療效分析統(tǒng)計(jì)量，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)結(jié)合卡方檢驗(yàn)I2定量結(jié)果來(lái)判斷是否存在異質(zhì)性及異質(zhì)性的大小，若I2≤50%且P＞0.1表示不存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較小，則可以進(jìn)行數(shù)據(jù)整合，數(shù)據(jù)分析采用固定效應(yīng)模型，若I2＞50%且P＜0.1表示各研究之間存在較高的異質(zhì)性，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響因素后采用隨機(jī)效應(yīng)模型來(lái)進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析。發(fā)表偏倚采用漏斗圖進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)篩選結(jié)果

經(jīng)過(guò)文獻(xiàn)整體全面檢索，初篩文獻(xiàn)共計(jì)700篇，經(jīng)過(guò)層層篩選，最終納入10篇文獻(xiàn)，均符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT[4-13]，文獻(xiàn)篩選具體流程和結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征

納入的10個(gè)研究均為RCT。共納入1112例患者，其中黃連素輔助治療組571例，對(duì)照組541例。所有研究對(duì)象均為Hp感染的成人，所有報(bào)道基線均可比。黃連素給藥方法均為口服，給藥劑量、療程不一。采用的Hp根除方案為三聯(lián)或四聯(lián)方案。所有研究指標(biāo)均報(bào)道了Hp根除率，均報(bào)道總不良反應(yīng)發(fā)生率[4-13]和部分報(bào)道胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率[4-6，8-11，13]。見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

所有研究中，隨機(jī)方法均提及“隨機(jī)”，其中有6項(xiàng)研究[6，8，10,13]描述了具體隨機(jī)方法；其余研究分配隱藏、盲法及其他偏倚來(lái)源均為“不清楚”；10項(xiàng)研究均無(wú)選擇性報(bào)告結(jié)果，結(jié)果均完整性均為完整，未描述退出與失訪情況。

2.4 meta分析結(jié)果

2.4.1 Hp根除率 10個(gè)研究的RCT結(jié)果均報(bào)告了Hp根除率，異質(zhì)性分析顯示納入的10個(gè)研究之間沒(méi)有異質(zhì)性（I2=0%，P=0.95＞0.1），采用固定效用模型的meta分析結(jié)果顯示，黃連素輔助治療組（90.19%）的Hp根除率明顯高于對(duì)照組（74.86%），差異有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.21，95%CI（1.14，1.28），P＜0.01]。見(jiàn)圖2。

圖2 黃連素輔助治療組及對(duì)照組Hp根除率比較的Meta分析森林圖

2.4.2 總不良反應(yīng)發(fā)生率 異質(zhì)性分析顯示納入10個(gè)研究之間沒(méi)有異質(zhì)性（I2=0%，P=0.64＞0.1），采用固定效用模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示：黃連素輔助治療組的總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.69，95%CI（0.59，0.81），P＜0.01]。見(jiàn)圖3。

圖3 黃連素輔助治療組及對(duì)照組的總不良反應(yīng)發(fā)生率比較的meta分析森林圖

2.4.3 胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率 胃腸道不良反應(yīng)中，發(fā)生惡心、嘔吐及腹瀉患者試驗(yàn)組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而發(fā)生腹脹、納差患者試驗(yàn)組和對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。2.4.4 發(fā)表偏倚 根據(jù)Hp根除率的漏斗圖分析顯示各研究基本對(duì)稱分布于漏斗兩側(cè)，提示無(wú)明顯發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖4。

表2 主要胃腸道不良反應(yīng)率meta分析

圖4 黃連素輔助治療組及對(duì)照組Hp根除率漏斗圖

3 討論

Hp與慢性胃炎、消化性潰瘍及胃黏膜相關(guān)組織淋巴瘤等消化系統(tǒng)疾病的發(fā)病密切相關(guān)[14]。全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告[15]認(rèn)為消化性潰瘍和胃黏膜相關(guān)淋巴瘤合并Hp感染者強(qiáng)烈推薦進(jìn)行Hp根除治療。但由于抗生素的不合理使用及濫用，導(dǎo)致Hp耐藥現(xiàn)象的發(fā)生日益嚴(yán)重[16]。據(jù)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[17-21]，Hp對(duì)阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、呋喃唑酮等抗生素耐藥率分別高達(dá)0.32%～54.3%、10.6%～26.73%、38.9%～98.68%、15.8%～43.22%、20%～45.9%，且常伴有消化道不良反應(yīng)，甚至有致畸胎、致癌等嚴(yán)重不良反應(yīng)。目前中醫(yī)藥在根除Hp、提高臨床治愈率、減少消化性潰瘍復(fù)發(fā)以及降低藥物不良反應(yīng)方面扮演著越來(lái)越重要的作用，許多中藥專病專方的研制已成為熱點(diǎn)。

黃連素即小檗堿，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為C20H18NO4+，是從中藥黃連、黃柏中提取的異喹啉類生物堿，具有顯著的抑菌、抗炎、促進(jìn)黏膜修復(fù)的作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)證明，黃連素作為重要的生物堿，其治療Hp相關(guān)性胃炎和消化性潰瘍的作用機(jī)制尚不明確，可能與根除Hp有關(guān)，其根除Hp的作用機(jī)制有：①調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)游離鈣水平，從而起到抗炎和黏膜保護(hù)的作用；②調(diào)節(jié)系統(tǒng)植物神經(jīng)功能；③參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)因子；④抗脂質(zhì)過(guò)氧化、遏制自由基生成和清除自由基作用；⑤能快速地被胃黏膜吸收，可維持局部較高的藥物濃度，有利于黃連素在局部發(fā)揮有效作用；⑥黃連素中的成分抑制細(xì)菌核酸合成與呼吸過(guò)程有關(guān)，能損傷Hp的DNA，產(chǎn)生更小的DNA片段，從而起到抗Hp作用；⑦抑制細(xì)菌糖代謝過(guò)程中丙酮酸的氧化脫羧反應(yīng)，減少菌體表面菌毛的數(shù)量，使細(xì)菌不能黏附在細(xì)胞上，從而起到抑菌作用[22-25]。目前已有多項(xiàng)研究提到黃連素用于慢性、消化性潰瘍合并Hp感染的治療，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步高水平研究證實(shí)。

本次meta分析顯示，試驗(yàn)組能提高Hp感染根除率，明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與此同時(shí)，在不良反應(yīng)方面，黃連素試驗(yàn)組總體不良反應(yīng)明顯低于對(duì)照組（35.54%），具有較好的安全性，可降低惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但對(duì)腹脹、納差等胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生無(wú)明顯改善，這與大多數(shù)報(bào)道結(jié)果一致，由此可以說(shuō)明三聯(lián)或四聯(lián)方案聯(lián)合黃連素根除Hp優(yōu)于單純?nèi)?lián)或四聯(lián)方案，且含鉍劑的四聯(lián)方案優(yōu)于單純?nèi)?lián)方案。本研究納入的大多數(shù)RCT對(duì)隨機(jī)方案進(jìn)行描述，但對(duì)具體操作未進(jìn)行說(shuō)明，所有RCT均存在對(duì)盲法、分配隱藏、數(shù)據(jù)完整性等描述不清楚，提示可能存在選擇性偏倚、測(cè)量偏倚和實(shí)施偏倚，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入RCT研究方法學(xué)質(zhì)量相對(duì)較低，可能導(dǎo)致夸大研究結(jié)果。所有研究均報(bào)告了數(shù)據(jù)完善，無(wú)失訪或退訪情況發(fā)生，在實(shí)際研究中這種情況幾乎不可能，提示我們應(yīng)質(zhì)疑這些研究是否為真正的RCT。漏斗圖檢測(cè)提示無(wú)明顯發(fā)表偏倚。

綜上所述，含黃連素的Hp根除方案有利于提高Hp的根除率，并能降低抗生素治療過(guò)程中總不良反應(yīng)的發(fā)生。由于中醫(yī)藥為我國(guó)幾千年來(lái)的傳統(tǒng)用藥，患者接受度較高，因此在根除方案中加用黃連素具有重要臨床意義。為了獲得更客觀、全面的黃連素協(xié)助根除Hp療效的結(jié)論，尚需進(jìn)行更多大樣本、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、方法可靠、質(zhì)量較高的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)。并結(jié)合成本效益分析，進(jìn)一步進(jìn)行驗(yàn)證。