文建全 劉笑言 張春容

1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)，重慶 402160；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院神經(jīng)外科，重慶 402160；3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院急診科，重慶 402160

肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是 慢性肺部疾病常見的一種嚴重并發(fā)癥，最終可致右心衰竭甚至死亡。PH也是導(dǎo)致住院率及病死率增加的重要因素[1]。肺部疾病或缺氧相關(guān)PH屬于WHO第Ⅲ組PH，此類PH常繼發(fā)于慢性阻塞性 肺 疾 ?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）或特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）等。據(jù)調(diào)查顯示我國COPD人數(shù)高達9990萬例[2]，其中COPD患者發(fā)生PH的概率為30%～70%[3]。目前指南尚未推薦關(guān)于第Ⅲ類PH的特異性療法。有研究發(fā)現(xiàn)將PDE5i試用于慢性肺部疾病相關(guān)PH可改善患者的運動能力及肺動脈壓力程度，但也有研究表示PDE5i未能改善患者的運動能力。故本文就PDE5i治療慢性肺部疾病相關(guān)PH的療效及安全性進行系統(tǒng)評價，旨在為臨床治療抉擇提供參考及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

使用計算機以英文檢索詞“chronic obstructive pulmonary disease、idiopathic pulmonary fibrosis、pulmonary hypertension、phosphodiesterase-5 inhibitor”檢 索Cochrane libary、PubMed、EMBASE數(shù)據(jù)庫，以中文檢索詞“慢性阻塞性肺疾病、特發(fā)性肺纖維化、肺動脈高壓、磷酸二酯酶-5抑制劑”檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫，所有檢索詞均采用主題詞+自由詞組合的方式，檢索年限為建庫至2020年7月。

1.2 納入及排除標(biāo)準

納入標(biāo)準：①研究對象是依據(jù)《ESC/ERS肺動脈高壓診治指南》[4]診斷標(biāo)準確診為第Ⅲ類PH的患者，并排除近期使用血管擴張劑者，合并嚴重心、肝、腎等功能異常者；②研究設(shè)計為RCT，試驗組單獨使用PDE5i，對照組使用空白對照或安慰劑，或在對照組治療基礎(chǔ)上加用PDE5i；③主要結(jié)局指標(biāo)：6 min步行距離（6 min walk distance，6 MWD）；次要結(jié)局指標(biāo)包含至少一項：平均肺動脈壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）、肺動脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）、Borg呼吸困難指數(shù)、圣喬治呼吸問卷（St George's Respiratory Questionnaire，SGRQ）評分、簡明健康狀況調(diào)查量表（the MOS 36-item short-form health status survey，SF-36）評分、不良事件。排除標(biāo)準：①個案報道、綜述、動物實驗及藥理試驗等；②重復(fù)發(fā)表的文章；③無法提取數(shù)據(jù)或獲得全文的文獻。

1.3 資料提取

由兩位研究人員獨立進行資料提取，提取內(nèi)容包括題目、第一作者、發(fā)表年份、干預(yù)措施、樣本量、研究對象年齡、治療時間、結(jié)局指標(biāo)及不良反應(yīng)等。當(dāng)兩名研究者意見出現(xiàn)分歧時，再請第三人評閱，最終以三個人達成的共識為準。

1.4 文獻質(zhì)量評價

采用改良Jadad評分量表[5]對納入文獻進行方法學(xué)質(zhì)量評估，內(nèi)容包含隨機方法、撤出與退出、分配隱藏及盲法。評分為1～3分的文獻被視為低質(zhì)量，而評分在4～7分之間的文獻被視為高質(zhì)量。

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用Stata 13.1軟件進行meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）表示，計量資料采用均值差（MD）表示，區(qū)間估計采用95%置信區(qū)間（CI）表示。各研究結(jié)果之間的差異采用χ2檢驗和I2檢驗進行異質(zhì)性分析；若P≥0.1且I2＜50%，則異質(zhì)性不明顯，采用固定效應(yīng)模型分析；反之則采用隨機效應(yīng)模型，并對納入研究進行敏感性分析。必要時采用Egger及Begg檢驗結(jié)果是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索流程及結(jié)果

共納入7篇文獻[6-12]，檢索流程見圖1，納入文獻基本特征見表1。

圖1 檢索流程

2.2 文獻質(zhì)量評價

本研究納入6篇高質(zhì)量文獻，僅1篇為低質(zhì)量文獻，見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1 6 MWD 7篇研究[6-12]報道了6 MWD，異質(zhì)性檢驗（I2=78.3%，P＜0.1），用隨機效應(yīng)模型分析。PDE5i能改善慢性肺部疾病相關(guān)PH患者的6 MWD[MD=24.32，95%CI（7.52，41.12），P=0.005]，見圖2。

圖2 6 MWD的meta分析

2.3.2 mPAP 3篇研究[6，8-9]報道了mPAP，異質(zhì)性檢驗（I2=0.0%，P=0.576），用固定效應(yīng)模型分析。PDE5i可改善慢性肺部疾病相關(guān)PH患者的mPAP[MD=-2.74，95%CI（-4.32，-1.25），P＜0.001]，見圖3。

圖3 mPAP的meta分析

2.3.3 PASP 3篇研究[8，10-11]報道了PASP，異質(zhì)性檢驗（I2=0.0%，P=0.668），用固定效應(yīng)模型分析。PDE5i可改善慢性肺部疾病相關(guān)PH患者的PASP[MD=-5.63，95%CI（-9.18，-2.07），P=0.002]，見圖4。

2.3.4 Borg呼吸困難評分、SGRQ評分及SF-36評分 2篇研究[7，10]報道了Borg呼吸困難評分，2篇研 究[9，12]報 道 了SGRQ評 分，4篇 研 究[6-7，9，12]報道了SF-36評分，因異質(zhì)性檢驗均滿足P＜0.1，I2≥50%，故均采用隨機效應(yīng)模型分析。PDE5i不能改善慢性肺部疾病相關(guān)PH患者的Borg呼吸 困 難 評 分[MD=-0.11，95%CI（-1.15，0.93），P=0.836]、SGRQ評分[MD=-7.14，95%CI（-17.55，3.26），P=0.178]及SF-36評 分[MD=2.59，95%CI（-1.65，6.83），P=0.232]，見圖5。

圖5 Borg呼吸困難指數(shù)、SGRQ評分及SF-36評分的meta分析

2.3.5 不良事件 2篇研究[7，9]報道了基礎(chǔ)疾病急性加重情況，3篇研究[7-9]報道了頭痛情況，3篇研究[7-9]報道了胃腸道不良反應(yīng)情況。PDE5i增加了慢性肺部疾病相關(guān)PH患者胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險[RR=2.28，95%CI（1.29，4.02），P=0.005]，不會顯著增加基礎(chǔ)疾病急性加重[RR=0.90，95%CI（0.60，1.34），P=0.595]及頭痛[RR=1.44，95%CI（0.98，2.12），P=0.062]的發(fā)生風(fēng)險，見圖6。

圖6 不良事件的meta分析

2.3.6 發(fā)表偏倚及敏感性分析結(jié)果 因本文納入文獻數(shù)目少于10篇，故未進行發(fā)表偏倚檢驗。采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，SGRQ評分及頭痛的mete分析結(jié)果敏感性高，穩(wěn)定性欠佳，其余結(jié)局指標(biāo)meta分析結(jié)果均穩(wěn)定可靠。

3 討論

慢性肺部疾病相關(guān)PH患者mPAP升高的機制主要為缺氧性肺血管收縮及肺血管重塑。COPD患者的肺血管重塑包括肌性動脈內(nèi)膜層增厚、外膜炎癥細胞浸潤及內(nèi)皮功能障礙[13]，其中內(nèi)皮功能障礙與一氧化氮合酶（eNOS）和前列腺素I2合酶（PGI2-S）的表達降低有關(guān)。由于eNOS表達減少，內(nèi)源性生成NO減少導(dǎo)致生長因子表達增多，進而促進肺動脈內(nèi)膜增厚及血管收縮[14]。肺血管平滑肌含有大量PDE5，PDE5i通過抑制cGMP降解而增強NO-cGMP信號通路介導(dǎo)的血管平滑肌松弛作用，最終改善肺循環(huán)。此外PDE5i兼具抗氧化和抗增殖作用[15]。慢性肺部疾病相關(guān)PH與特發(fā)性肺動脈高壓有相似的病理機制，本研究表明PDE5i治療慢性肺部疾病相關(guān)PH確有一定的積極作用。

6 MWD可反映PH患者的運動能力，常被用于評估各種慢性心肺疾病的嚴重程度及預(yù)后情況。在接受7個月西地那非或他達拉非治療后10名間質(zhì)性肺疾病相關(guān)PH患者的6 MWD沒有明顯改善[16]。而另一項關(guān)于PDE5i治療特發(fā)性間質(zhì)性肺炎相關(guān)PH的研究顯示，151例男性患者的6 MWD改善值中位數(shù)為24.5 m，同時6 MWD改善超過20 m的患者獲得了更高的生存率[17]。一篇薈萃分析表示PH特異性療法（以西地那非為主）能改善COPD合并嚴重PH患者的運動能力[18]。本研究結(jié)果顯示PDE5i治療組的6MWD改善情況顯著優(yōu)于對照組，PDE5i可以提高慢性肺部疾病相關(guān)PH患者的運動能力。

mPAP與PH患者的預(yù)后密切相關(guān)，也是運動能力的獨立預(yù)測因子。研究顯示mPAP每升高5 mmHg就會引起6 MWD下降11 m[19]。有動物試驗顯示西地那非可顯著減緩缺氧的小鼠右心室纖維化、增厚及收縮壓升高，因此研究者表示PDE5i可能成為治療慢性缺氧疾病相關(guān)PH的一種新藥物[20]。Shrestha等[10]發(fā)現(xiàn)西地那非可通過擴張肺血管來改善PH，最終提高6 MWD，該研究顯示PASP每增加1 mmHg可引起6 MWD下降約2 m。Vitulo等[6]發(fā)現(xiàn)西地那非不能改善COPD相關(guān)PH患者的mPAP，該試驗的對象主要是重度PH患者。由于重度PH患者本身可能存在右心功能不全，所以西地那非降低PVR的同時會反饋性引起右心射血量增加，進而可能會影響到mPAP的變化。本嚴謹顯示PDE5i能改善mPAP及PASP，減輕了PH患者的右心室負荷，遠期可能對右心室結(jié)構(gòu)及功能具有保護作用。

有學(xué)者提出PH特異藥物雖增加了通氣不良肺泡區(qū)域的灌注量，但會導(dǎo)致通氣/灌注（V/Q）比例失調(diào)，進而加重低氧血癥。Blanco等[21]發(fā)現(xiàn)西地那非給藥1 h后會導(dǎo)致靜息狀態(tài)下PaO2降低。一項包含60例患者的RCT顯示西地那非不會顯著影響慢性阻塞性肺疾病相關(guān)PH患者休息或運動期間的SaO2與PaO2，3個月試驗周期內(nèi)沒有出現(xiàn)因動脈氧合惡化而需要緊急處理或者退出的患者[7]。超過4周以上的PDE5i試驗幾乎未曾報道過嚴重的氧合作用惡化事件，這可能是由于患者對慢性給藥產(chǎn)生了適應(yīng)，期待后續(xù)研究進一步闡明原因。目前無證據(jù)表明PDE5i對Borg呼吸困難評分、SF-36評分及SGRQ評分有改善作用。臨床應(yīng)用PDE5i可能導(dǎo)致頭痛、腹瀉、潮紅、肌痛和周圍水腫等，本研究發(fā)現(xiàn)PDE5i引起胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險增加。

本研究的局限性：納入評價指標(biāo)不夠全面，缺乏如心肺功能、PaO2、全因死亡率等指標(biāo)的分析；受納入研究限制，未能根據(jù)PH嚴重程度進行亞組分析；本研究納入研究數(shù)量少，故未進行發(fā)表偏倚的檢測。

綜上，PDE5i可改善慢性肺部疾病相關(guān)PH患者的運動能力及肺動脈壓力程度，可能增加胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。上述結(jié)論尚待更多大樣本、高質(zhì)量研究予以驗證。