文圖/潘 鋒 趙 海

中華醫(yī)學(xué)科技獎是全國醫(yī)藥衛(wèi)生行業(yè)科學(xué)技術(shù)獎，授予在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)與衛(wèi)生學(xué)、藥學(xué)、中醫(yī)中藥學(xué)等領(lǐng)域，為防治疾病、提高人民健康水平做出突出貢獻的單位和個人，每年評選一次。根據(jù)《中華醫(yī)學(xué)科技獎管理辦法》的規(guī)定，中華醫(yī)學(xué)會組織評審委員對2021年中華醫(yī)學(xué)科技獎項目進行了初審，并將通過初審的130個項目在中華醫(yī)學(xué)會網(wǎng)站公示30天。公示項目涵蓋內(nèi)科、外科、婦科、兒科、中西醫(yī)結(jié)合等學(xué)科領(lǐng)域，充分展示了近年來我國科技工作者在基礎(chǔ)研究和臨床實踐中的高水平創(chuàng)新成果，其中多項腫瘤診療相關(guān)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究得到推廣應(yīng)用，為腫瘤患者帶來了更多的治療選擇和生存獲益。

建立消化道腫瘤精準(zhǔn)診療體系

消化道腫瘤是我國最流行、防治形勢最嚴(yán)峻的腫瘤類型，消化道腫瘤易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、死亡率高，相比歐美國家我國消化道腫瘤在組織病理特征上差異顯著，且受限于衛(wèi)生經(jīng)濟水平和國情，難以像日韓一樣早診早治，患者常失去手術(shù)機會。近年來以靶向和免疫治療為代表的精準(zhǔn)治療發(fā)展迅速，但消化道腫瘤的研究進展仍顯著落后，原因在于消化道腫瘤異質(zhì)性高、組成復(fù)雜且基礎(chǔ)和臨床研究之間缺少有效的轉(zhuǎn)化鏈條，科學(xué)發(fā)現(xiàn)難以應(yīng)用解決臨床問題，因此建立貫通整個科研、醫(yī)療和產(chǎn)業(yè)界之間的轉(zhuǎn)化研究體系對推動消化道腫瘤防治領(lǐng)域的進步至關(guān)重要。

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長、消化腫瘤內(nèi)科主任沈琳教授團隊長期致力于“消化道腫瘤精準(zhǔn)治療研究體系的建立與應(yīng)用”研究并取得系列創(chuàng)新成果。

第一，牽頭開展的高質(zhì)量臨床研究有力推動了患者的獲益，研究人員證實曲妥珠單抗聯(lián)合 XELOX 方案治療中國 HER2 陽性晚期胃癌療效較好，這也直接推動了其獲批成為晚期 HER2 陽性胃癌一線治療方案；證實紫杉醇聯(lián)合卡培他濱序貫卡培他濱方案，相比順鉑聯(lián)合卡培他濱方案具有更高的客觀緩解率，推動了其成為胃癌標(biāo)準(zhǔn)化療方案；首次證實適合中國患者的多西他賽聯(lián)合順鉑和氟尿嘧啶、替吉奧聯(lián)合順鉑方案治療晚期胃癌的療效，直接推動了替吉奧和多西他賽獲 CFDA 批準(zhǔn)上市用于治療晚期胃癌；其發(fā)起的全球最大規(guī)模多中心局部晚期胃癌 RESOLVE 研究，首次證實 SOX 方案新輔助聯(lián)合輔助治療，相比單純術(shù)后輔助治療降低復(fù)發(fā)風(fēng)險 23%，改變了臨床實踐指南；發(fā)起了全球首個晚期胃/食管癌的心理與營養(yǎng)多學(xué)科干預(yù)隨機對照臨床研究，結(jié)果降低死亡風(fēng)險 32%。我國學(xué)者牽頭多種標(biāo)志物驅(qū)動的新藥臨床研究，直接推動藥物進入臨床乃至上市，推動全產(chǎn)業(yè)鏈獲益；研究推動了全球首個皮下注射型 PD-L1 抗體，將 MSI-H 晚期常規(guī)治療失敗胃腸道腫瘤的一年生存率提高至 74.6%；國內(nèi)首個靶向 HER2 的 ADC 藥物 RC48-ADC 治療晚期胃癌，將獲益人群從 10%提高至 30%；全球首個食管癌 PD-1 單抗及胃癌 PD-1 單抗，分別降低死亡風(fēng)險 45%和 38%（中國 PI），上述工作明確了多種治療局部晚期或晚期消化道腫瘤的新方案或新藥，大幅度降低了患者復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險。

第二，首創(chuàng)貫穿臨床前到臨床全過程的多維度檢測平臺，指導(dǎo)腫瘤精準(zhǔn)治療臨床決策，顯著提高了療效。在國內(nèi)率先建立了集組織、液體活檢、患者在體示蹤于一體化的多維度分子檢測平臺，推動形成了國內(nèi)診療指南；率先開展從體外到體內(nèi)的 HER2 定性/定量指導(dǎo)靶向治療，將有效率提高至 60%；率先設(shè)計研發(fā)并驗證基因拷貝數(shù)負荷及 bMSI 計算方法，為免疫治療提供了新型療效標(biāo)志物；最早開展組織學(xué)關(guān)鍵變異分子分型，指導(dǎo)患者靶向治療 2 萬人次；基于該平臺牽頭發(fā)起的靶向 HER2 治療的籃子試驗將推動更多腫瘤患者獲益。

第三，建立了消化道腫瘤臨床前研究最佳的擬人化動物模型庫及臨床隊列，填補了國內(nèi)該領(lǐng)域空白，極大加速了抗腫瘤新藥研發(fā)及轉(zhuǎn)化研究?；谥袊厣甙l(fā)胃腸道腫瘤，在國內(nèi)率先建立起了超過 200 例攜帶不同靶分子標(biāo)簽、模擬患者特征以及與多種精準(zhǔn)治療方案相關(guān)的擬人化動物模型庫，據(jù)此開展靶向信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、腫瘤微環(huán)境、表觀遺傳等近 20 種靶向藥物的臨床前與轉(zhuǎn)化研究，直接推動了吡咯替尼、阿法替尼、CDK4/6 抑制劑、CLDN18.2 抗體、RC48-ADC、地西他濱等快速進入 I～II期臨床研究，加快了抗腫瘤新藥研發(fā)。同時，主持制訂了國家級消化道腫瘤診療規(guī)范，引領(lǐng)建立了國家標(biāo)桿的消化道腫瘤多學(xué)科綜合治療（MDT）平臺，促進全國范圍消化道腫瘤診療標(biāo)準(zhǔn)化。

“消化道腫瘤精準(zhǔn)治療研究體系”的建立和應(yīng)用有力地推動了“臨床問題進入臨床前平臺探索”，以及“臨床前成果回歸臨床應(yīng)用”的雙向轉(zhuǎn)化研究，促進了疾病的診斷、研究、轉(zhuǎn)化和治療。該研究成果豐碩，具有較強的創(chuàng)新性和實用性，學(xué)術(shù)影響深遠，為中國衛(wèi)生和腫瘤防治事業(yè)做出了突出貢獻。項目成果推廣到全國各個省市的近百家醫(yī)院，產(chǎn)生了重大的社會及經(jīng)濟效益。

新型腫瘤標(biāo)志物指導(dǎo)精準(zhǔn)治療

腫瘤標(biāo)志物在腫瘤篩查、診斷、病情監(jiān)測和預(yù)后判斷中有著重要的作用，但目前能夠指導(dǎo)臨床的有效的腫瘤標(biāo)志物較少，極大地限制了惡性腫瘤總體療效的提升。如何探尋腫瘤發(fā)生進展的關(guān)鍵靶點，發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物并進行臨床應(yīng)用是國際腫瘤學(xué)界密切關(guān)注焦點，也是檢驗醫(yī)學(xué)亟待解決的行業(yè)難題。

山東大學(xué)王傳新教授團隊完成的“腫瘤新型標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)與檢測關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新及應(yīng)用”研究，深入探討了腫瘤發(fā)生、耐藥和轉(zhuǎn)移的調(diào)控機制，發(fā)現(xiàn)了系列新型生物標(biāo)志物，研發(fā)了檢測關(guān)鍵技術(shù)，推動了成果的轉(zhuǎn)化和應(yīng)用。研究人員首先揭示了腫瘤發(fā)生、耐藥和轉(zhuǎn)移的分子機制，發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵分子靶點，為新型標(biāo)志物確立奠定了理論基礎(chǔ)。闡明了關(guān)鍵分子靶點 miR-484 在腫瘤癌前病變中的重要驅(qū)動作用，提出 CUL4A 增強 EGFR 啟動子組蛋白甲基化促進腫瘤發(fā)生的新機制。揭示了 HOTAIR、miR-770 調(diào)控腫瘤 5-氟尿嘧啶和阿霉素化療藥物敏感性的分子機制。明確了DLC1-RHO 信號通路調(diào)控腫瘤破骨性轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵作用；發(fā)現(xiàn)了DKK1 在腫瘤轉(zhuǎn)移中“雙刃劍”的新理論，解析其在腫瘤細胞轉(zhuǎn)移過程中，由于微環(huán)境差異而產(chǎn)生相反作用的機制，該發(fā)現(xiàn)被評為“2017 中國腫瘤領(lǐng)域十大原創(chuàng)研究”。

第二，明確了腫瘤診斷預(yù)后新型標(biāo)志物，評估其臨床應(yīng)用價值。構(gòu)建了標(biāo)志物聯(lián)合診斷模型，其中 2-lncRNAs 肺癌診斷模型對非小細胞肺癌診斷效能，較傳統(tǒng)標(biāo)志物Cyfra211 的 62.2%提高至 88.3%；3-lncRNAs 膀胱癌診斷模型較細胞學(xué)敏感性25%提高至 62.5%。明確了腫瘤轉(zhuǎn)移及耐藥預(yù)測新型標(biāo)志物，其中 4-miRNAs 模型對中晚期結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測效能為 87%，遠高于 CT 掃描的 67.5%。

再次，創(chuàng)新腫瘤標(biāo)志物檢測關(guān)鍵技術(shù)推動轉(zhuǎn)化應(yīng)用。針對蛋白類標(biāo)志物因分子量跨度大、結(jié)構(gòu)多樣、含量范圍寬而難以檢測的技術(shù)難題，創(chuàng)建了高效抗體偶聯(lián)-超敏信號示蹤技術(shù)，實現(xiàn)了腫瘤標(biāo)志物由 0.001 ng/mL 到 1000 ng/mL 的定量檢測。研發(fā)了新型核酸分離液，建立了循環(huán)核酸直接定量技術(shù)，解決了其檢測不穩(wěn)定的技術(shù)難題。研發(fā)的相關(guān)腫瘤診斷預(yù)測模型以及 CA50 等 6 項檢測試劑盒實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化，并入選國家重點研發(fā)計劃專項進行推廣應(yīng)用。項目成果在全國 14 省 200 多家醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)用，推動了惡性腫瘤診療水平提升和行業(yè)進步。

我國胃癌患者數(shù)占全球胃癌的 47%，平均 2～3 分鐘就有 1 名中國居民死于胃癌。我國胃癌早檢率低，超過 90%的住院患者就診時已屬進展期。胃癌患者個體差異大，5年生存率僅 7%，因此，發(fā)現(xiàn)療效相關(guān)腫瘤分子標(biāo)志物是胃癌個體化精準(zhǔn)治療，提高療效與改善預(yù)后的必經(jīng)之路。

南京大學(xué)臨床腫瘤研究所副所長、南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院魏嘉教授團隊完成的“基于分子標(biāo)志的胃癌治療新技術(shù)及其轉(zhuǎn)化研究”，從胃癌治療中的困境和難點出發(fā)開展了基于分子標(biāo)志的胃癌精準(zhǔn)治療系列研究，取得三項科學(xué)創(chuàng)新。第一，原創(chuàng)性提出了分子標(biāo)志指導(dǎo)選藥、全身兼顧腹部加強的新理念，用以指導(dǎo)給藥方式的個體化胃癌精準(zhǔn)治療新模式，顯著提高了臨床療效。傳統(tǒng)上晚期胃癌被當(dāng)成全身性疾病，研究團隊發(fā)現(xiàn) 88%的胃癌復(fù)發(fā)/死亡原因在腹部，為此提出了胃癌應(yīng)被當(dāng)成區(qū)域性疾病的新理念。通過率先開展高通量篩選系列研究，首次發(fā)現(xiàn) BRCA1/MMSET 等高表達者，采用紫杉醇化療患者生存期由 11 個月提高到36.6 個月；證實腹灌液 CEA 陽性者接受腹灌化療可使一年無復(fù)發(fā)率由 49%提高到68%。研究人員設(shè)計并完成國際首個基于分子標(biāo)志的個體化多途徑化療多中心臨床研究，證實其所提出的分子標(biāo)志指導(dǎo)選藥多途徑給藥新模式，可將晚期胃癌的有效率由 35%提高到 49%，患者生存時間顯著延長。

第二，原創(chuàng)構(gòu)建納米靶向藥物投遞新系統(tǒng)，實現(xiàn)靶向逆轉(zhuǎn)胃癌細胞干性特征的治療新策略。在發(fā)現(xiàn)胃癌干細胞性特征和潛在耐藥分子標(biāo)志的基礎(chǔ)上，研究人員原創(chuàng)性構(gòu)建了明膠酶智能響應(yīng)性藥物投遞系統(tǒng)，首次將能逆轉(zhuǎn)腫瘤干性的藥物靶向投遞至胃癌病灶，通過與化療、放療等治療策略有機結(jié)合實現(xiàn)將抗腫瘤治療敏感性提高 2.5 倍。

第三，原創(chuàng)建立新抗原鑒定等三項核心技術(shù)，突破了精準(zhǔn)免疫治療的技術(shù)瓶頸。自主建立的胃癌新抗原肽庫可實現(xiàn) 10 天內(nèi)個體化新抗原快速高效功能鑒定（國際標(biāo)準(zhǔn) 103 天），已用于胃癌精準(zhǔn)免疫治療臨床實踐；在國內(nèi)外首次將 CRISPR-Cas9技術(shù)用于原代 T 細胞 PD-1 敲除，原創(chuàng)性地對 T 細胞進行了膜修飾，提高了 T 淋巴細胞的活性，改善其對實體腫瘤的穿透性，增強了其抗腫瘤效果。NIH 著名腫瘤學(xué)家 Restifo 教授認為：“這是國際最早報道的先進免疫治療新技術(shù)，使基因編輯 T 細胞在臨床應(yīng)用具備了可行性”。

聚焦乳腺癌精準(zhǔn)診療關(guān)鍵問題

乳腺癌是我國女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其中三陰性乳腺癌惡性程度高，患者預(yù)后差，缺乏有效的治療靶點，是乳腺癌診治的難點，明確三陰性乳腺癌分子分型并制訂精準(zhǔn)治療策略是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授團隊聚焦三陰性乳腺癌診療關(guān)鍵問題開展了系列臨床轉(zhuǎn)化研究，完成的“中國三陰性乳腺癌分子分型和精準(zhǔn)治療的研究和成果推廣”顯著提高了我國三陰性乳腺癌診療水平。

第一，研究人員牽頭開展多項多中心Ⅲ期臨床研究，確立了三陰性乳腺癌優(yōu)選化療方案，多項成果被寫入臨床指南并改變臨床實踐。CBCSG010 臨床試驗證實了卡培他濱可以顯著改善早期三陰性乳腺癌患者預(yù)后，降低約 34%的復(fù)發(fā)風(fēng)險；PATTERN 臨床試驗提示相比標(biāo)準(zhǔn)化療方案，含鉑化療方案可將早期三陰性乳腺癌患者 5 年無病生存時間延長至 86.5%。

第二，繪制了中國人群三陰性乳腺癌多組學(xué)圖譜，總結(jié)了三陰性乳腺癌“復(fù)旦分型”。為進一步提升中國人群三陰性乳腺癌的預(yù)后并鑒定新的治療靶點，研究團隊建立了全球最大的三陰性乳腺癌多組學(xué)隊列，根據(jù)表達譜將三陰性乳腺癌分成 4 個分子亞型，建立了與臨床療效密切相關(guān)的三陰性乳腺癌“復(fù)旦分型”。在此基礎(chǔ)上揭示了各亞型獨特的分子靶點，提出了“基于分子分型的精準(zhǔn)治療策略”并被寫入乳腺癌診治指南。

第三，基于“復(fù)旦分型”開展了三陰性乳腺癌的精準(zhǔn)治療，實現(xiàn)成果的臨床轉(zhuǎn)化。團隊開發(fā)了臨床簡易實用的“復(fù)旦分型”檢測試劑盒，已應(yīng)用于 3000 多名患者。基于“復(fù)旦分型”開展 了FUTURE 精準(zhǔn)治療傘形臨床試驗（NCT03805399），根據(jù)各亞型患者不同靶點分成不同的靶向臂并分別給予針對性治療，最終將多線治療失敗的三陰性乳腺癌的客觀緩解率從早先的 10%提高到29%，其中免疫治療臂有效率達 52.6%。

第四，多角度切入優(yōu)化三陰性乳腺癌“復(fù)旦分型”，拓展精準(zhǔn)治療內(nèi)涵。為改善臨床試驗中療效不佳患者的預(yù)后，研究團隊從多維度組學(xué)數(shù)據(jù)切入優(yōu)化了“復(fù)旦分型”。通過腫瘤免疫相關(guān)性分析將三陰性乳腺癌分為免疫荒漠型、免疫失活型以及免疫炎癥型；根據(jù)代謝特征將三陰性乳腺癌進一步分為脂質(zhì)合成亞型、糖酵解亞型和混合亞型，鑒定新的治療靶點。此外，研究人員還通過整合三陰性乳腺癌影像及病理組學(xué)大數(shù)據(jù)，利用機器學(xué)習(xí)以及人工智能算法深入完善“復(fù)旦分型”，助力精準(zhǔn)治療智能化發(fā)展。

以上成果在Cancer Cell等國際重要權(quán)威期刊發(fā)表，累計 10 項成果被寫入國內(nèi)外權(quán)威乳腺癌診治指南。通過成果應(yīng)用，項目組近年收治的三陰性乳腺癌患者 5 年生存率達 91.3%，超過同期美國總體水平。項目組每年診治上海市 40%以上新發(fā)乳腺癌病例，通過聯(lián)合上海多家醫(yī)院推廣這一成果，覆蓋了 80%以上的上海市新發(fā)病例，項目成果向全國 85 家單位推廣，顯著提高三陰性乳腺癌診療水平，改善了患者預(yù)后。

乳腺癌作為威脅女性健康的頭號殺手，其臨床治療過程中出現(xiàn)的藥物抵抗是制約臨床療效和患者生存預(yù)后的最大“瓶頸”。中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院院長魏敏杰教授團隊開展的“乳腺癌藥物抵抗新靶點與精準(zhǔn)診療新產(chǎn)品研究”，聚焦介導(dǎo)乳腺癌藥物抵抗的發(fā)生發(fā)展過程，針對乳腺癌耐藥抵抗的種子干細胞、耐藥蛋白、非編碼 RNA 等關(guān)鍵環(huán)節(jié)進行了多層面調(diào)控網(wǎng)絡(luò)等新機制研究，并針對篩選出的特異標(biāo)志物等作用靶點，開展了新技術(shù)支持下的原創(chuàng)新藥與診斷試劑等新產(chǎn)品研發(fā)。

第一，在乳腺癌藥物抵抗新靶點研究方面，研究人員聚焦腫瘤干細胞，首次發(fā)現(xiàn)介導(dǎo) BCSCs藥物抵抗的 HIF-2α、SMO 等關(guān)鍵靶點，并闡釋了其激活特異通路促進干性轉(zhuǎn)化調(diào)控耐藥的新機制?；诖笠?guī)模生物樣本庫和完善的臨床數(shù)據(jù)庫平臺，首次挖掘出與乳腺癌化療敏感性密切相關(guān)的耐藥基因 ABCB1、ABCG2 等多個基因變異位點，為乳腺癌發(fā)病風(fēng)險判斷和預(yù)后評估提供了個性化分子標(biāo)志物。

第二，在乳腺癌精準(zhǔn)診療新產(chǎn)品研究方面，通過靶點蛋白結(jié)構(gòu)分析，應(yīng)用MOE、Syblyl 等藥物設(shè)計軟件，篩選設(shè)計合成了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的特異 HIF-2α 等靶向抑制劑，其具有發(fā)揮有效抗 BCSCs 及協(xié)同增敏紫杉醇的作用，有望克服 BCSCs 介導(dǎo)耐藥復(fù)發(fā)等臨床治療難題。應(yīng)用改良的特異熒光探針自身信號放大技術(shù)，研發(fā)了新型無創(chuàng)血清 miRNA 檢測試劑盒，可直接對人血清進行超微量游離 miRNA 早期、快速、特異、靈敏檢測，顛覆性改變了核酸提取純化、反轉(zhuǎn)錄 PCR 等環(huán)節(jié)，填補了 RNA 高精度快速檢驗檢測領(lǐng)域的空白。上述成果在國內(nèi) 8 家醫(yī)院等單位推廣應(yīng)用，累計為 25 000 余例乳腺癌患者進行動態(tài)風(fēng)險監(jiān)測及藥物敏感性評價，顯著提高了臨床乳腺癌風(fēng)險評估的準(zhǔn)確性、特異性、高效性，為實現(xiàn)乳腺癌個性化精準(zhǔn)診療提供了新方法與新策略。

建立肺癌精準(zhǔn)治療策略

肺癌是嚴(yán)重危害人類健康的高發(fā)惡性腫瘤，其異質(zhì)性高、預(yù)后差，缺乏精準(zhǔn)的治療方法。特定信號通路突變是肺癌發(fā)生發(fā)展的重要因素，如何找到這些驅(qū)動基因，明確其作用及耐藥機制將為肺癌提供精準(zhǔn)化、個體化診療，進而提高患者生存的關(guān)鍵。隨著高通量檢測技術(shù)的發(fā)展，單細胞檢測技術(shù)的突破使基于精準(zhǔn)檢測的肺癌個體化診治成為可能，相關(guān)研究成果可以用于肺癌精準(zhǔn)分型、新藥研發(fā)、耐藥機制分析、聯(lián)合治療策略的探索等研究。

上海市胸科醫(yī)院陸舜教授團隊十余年來致力于“肺癌診治關(guān)鍵技術(shù)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究”，在臨床、基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究三個方面取得系列重要創(chuàng)新成果。第一，制訂肺癌轉(zhuǎn)化研究成果用于指導(dǎo)患者個體化治療的策略。研究人員建立了肺癌液體活檢新方法并將其臨床轉(zhuǎn)化，在國際首次建立了基于單細胞代謝特征檢測血液中循環(huán)腫瘤細胞的新方法，建立了基于液態(tài)活檢的循環(huán)腫瘤細胞的 PDX 小鼠模型獲發(fā)明專利，首次揭示了循環(huán)腫瘤 DNA 單核苷酸多態(tài)性與放射性肺炎的相關(guān)性和循環(huán)腫瘤 DNA 的 T790M 突變狀態(tài)與肺癌進展部位的相關(guān)性。在晚期肺腺癌靶向治療及其耐藥機制研究方面，在國際首次發(fā)現(xiàn)肺癌患者 ROS1 基因的不同融合伴侶對于藥物的敏感性不一，首次從全基因組角度篩選出 TKI 耐藥前后甲基化變化的基因GABBR2，發(fā)現(xiàn) FBXL5 是影響 DNA 損傷修復(fù)的重要蛋白，證實 SIRT2 信號通路與肺癌靶向藥物敏感性有密切關(guān)系，發(fā)現(xiàn)新的 ALK 抑制劑耐藥機制。在晚期肺鱗癌治療靶點的轉(zhuǎn)化研究方面，在國際首次明確了 FGFR1-ERK1/2 -SOX2 軸調(diào)控肺鱗癌干性、增殖和轉(zhuǎn)移，F(xiàn)GF2/FGFR1 可調(diào)控 FGFR1 擴增肺鱗癌自噬的機制，以及 Hippo/YAP1 信號通路在維持肺鱗癌干性中的作用機制。

第二、 建立肺癌臨床精準(zhǔn)治療策略體系。研究人員建立了晚期肺腺癌精準(zhǔn)治療策略，主持了國際第二、中國首個三代 EGFR-TKI（阿美替尼，1.1 類新藥）治療晚期肺癌的臨床研究并獲批上市，發(fā)現(xiàn)呋喹替尼治療晚期肺腺癌患者具有無進展生存優(yōu)勢。在晚期肺鱗癌精準(zhǔn)治療策略研究方面，發(fā)現(xiàn)奈達鉑聯(lián)合多西他賽治療肺鱗癌優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療，這一發(fā)現(xiàn)已被中國肺癌指南采信。主持了阿法替尼治療晚期肺鱗癌Ⅲ期全球臨床研究的中國部分，研究成果被全球肺癌治療指南采信。在廣泛期肺小細胞肺癌精準(zhǔn)治療策略方面，領(lǐng)銜國內(nèi)多中心研究比較了依托泊苷/卡鉑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素，與單獨化療治療廣泛期小細胞肺癌一線的臨床研究，提示抗血管生存藥物有 PFS 獲益。研究團隊還建立了達芬奇機器人肺癌手術(shù)規(guī)范化操作培訓(xùn)平臺，2009 年首次成功完成中國第一例達芬奇機器人輔助下的肺癌肺葉切除術(shù)，機器人手術(shù)量位居全國第一，世界領(lǐng)先，促進了機器人器械國產(chǎn)化。

第三，建立了多中心肺癌大數(shù)據(jù)庫，已建立擁有著作權(quán)專利的患者隨訪軟件系統(tǒng)，全國 34 家中心加入，入庫 58 274 例病例。依托該數(shù)據(jù)庫闡明了基于淋巴結(jié)分期的肺鱗癌診治新策略，驗證了世界衛(wèi)生組織（WHO）的腫瘤大小與淋巴結(jié)分期修訂的可行性，完成了血液生物標(biāo)志物聯(lián)合 LDCT 鑒別肺部良惡性結(jié)節(jié)篩查的工作。上述成果在國內(nèi) 12 家醫(yī)院進行推廣，為肺癌患者臨床治療提供了更多的選擇。

針對晚期肺癌靶向治療耐藥后尚無針對性治療方案及不良反應(yīng)管理體系尚不完善等問題，湖南省腫瘤醫(yī)院張永昌副教授團隊歷時五年完成“肺癌精準(zhǔn)治療體系的建立與應(yīng)用”，該研究建立了分子分型指導(dǎo)下的肺癌精準(zhǔn)診療體系，明確了新的肺癌靶向耐藥機制并提供臨床解決方案，制訂了化療所致惡心嘔吐新的解決方案，顯著改善了肺癌患者生存，提高了生活質(zhì)量。研究人員首先建立了肺癌靶向耐藥后精準(zhǔn)診療體系，針對晚期肺癌靶向耐藥后治療方案尚不完善的科學(xué)難題，在相對獨立肺癌樣本庫的基礎(chǔ)上通過大樣本測序，明確了肺癌EGFR exon 18 DelE709_T710insD 突變介導(dǎo)阿法替尼耐藥的機制；發(fā)現(xiàn) GOPC-ROS1 是EGFR 突變肺癌奧西替尼耐藥的新機制，制訂了克唑替尼聯(lián)合奧西替尼逆轉(zhuǎn)肺癌靶向耐藥，研究結(jié)果被 ASCO 指南引用。發(fā)現(xiàn)新型 MET Exon 14 Skipping 介導(dǎo)肺癌克唑替尼耐藥的機制，開發(fā)出化療聯(lián)合免疫治療逆轉(zhuǎn)靶向耐藥。針對 ROS1 陽性肺癌缺乏預(yù)測與預(yù)后標(biāo)志物的科學(xué)難題，通過大樣本 NGS 檢測發(fā)現(xiàn)了新的 ROS1 融合伴侶，并證明其為克唑替尼治療的療效預(yù)測標(biāo)志物，同時還發(fā)現(xiàn)多個伴隨突變是 ROS1陽性肺癌克唑替尼治療的預(yù)后不良因子，為 ROS1 陽性肺癌靶向治療篩選出了新的腫瘤標(biāo)志物。

第二，建立肺癌診療不良反應(yīng)管理體系，針對肺癌含鉑二聯(lián)化療方案止嘔效果尚不完善難題，通過大型Ⅲ期隨機對照臨床試驗，開發(fā)出了阿瑞匹坦聯(lián)合帕洛諾司瓊及地塞米松聯(lián)合治療應(yīng)用于晚期肺癌含鉑化療止嘔的新策略，進而制訂并完善了中國人群含肺癌化療的標(biāo)準(zhǔn)止嘔方案，顯著改善了肺癌患者生活質(zhì)量。

第三，發(fā)現(xiàn)肺癌轉(zhuǎn)移新模式，針對晚期肺癌轉(zhuǎn)移及耐藥模式尚不完善的難題，項目通過再活檢及 NGS 檢測首次發(fā)現(xiàn)晚期肺癌存在嘴唇轉(zhuǎn)移并提出針對性治療方案；針對原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移性肺癌治療策略不清的問題，通過大 panel的NGS 檢測明確了肺癌結(jié)直腸黏膜轉(zhuǎn)移的新機制并開發(fā)出新的治療策略。上述集成創(chuàng)新性成果在湖北、上海及湖南等六家單位得到應(yīng)用并輻射至湖南省長株潭核心城市群，該項目所建立的晚期肺癌精準(zhǔn)治療體系為國內(nèi)其他醫(yī)療機構(gòu)提供了可參考、可復(fù)制的新型肺癌精準(zhǔn)診療模式，顯著提高了患者生存率和生活質(zhì)量，產(chǎn)生了良好的社會效益。

提升血液腫瘤患者整體治療結(jié)局

白血病是嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病，白血病的高度異質(zhì)性給診斷、治療和預(yù)后判斷帶來了極大的挑戰(zhàn)。北京大學(xué)人民醫(yī)院江倩教授團隊開展的“白血病精準(zhǔn)診療體系的建立和推廣應(yīng)用”，已推廣到全國 70余家血液中心作為臨床常規(guī)，相關(guān)成果列入白血病監(jiān)測、治療與復(fù)發(fā)干預(yù)的專家共識，在白血病診療領(lǐng)域取得國際領(lǐng)先、國內(nèi)引領(lǐng)地位。

“白血病精準(zhǔn)診療體系的建立和推廣應(yīng)用”主要創(chuàng)新點包括如下。第一，自主研發(fā)構(gòu)建白血病診斷基因平臺，創(chuàng)建白血病精準(zhǔn)的診斷及預(yù)后分層新體系。在國內(nèi)率先自主開發(fā)白血病診斷基因定量檢測方法，明確了移植后特異基因 mRNA 預(yù)測復(fù)發(fā)的界值及時間點，使預(yù)后分層更加精準(zhǔn)。如移植后前 3 個月 RUNX1-RUNX1T1 和 CBFB-MYH11 mRNA 水平下降＜3-log ，以及 E2A-PBX1 陽性預(yù)示復(fù)發(fā)和生存期短，而 TLS-ERG mRNA 水平＜1%時采取供者淋巴細胞輸注（DLI）±干擾素干預(yù)可有效預(yù)防復(fù)發(fā)。建立了國內(nèi)唯一國際標(biāo)準(zhǔn)化檢測 BCR-ABL 水平參比實驗室，實現(xiàn)了中國慢性髓性白血病（CML）分子學(xué)反應(yīng)評估體系與國際接軌。通過全面鑒定 BCR-ABL 轉(zhuǎn)錄本類型、外周血優(yōu)于骨髓用于分子學(xué)監(jiān)測的評估、中國酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥 CML 患者 ABL 突變譜的發(fā)現(xiàn)，提升了中國 CML 診斷、監(jiān)測及療效預(yù)測能力，搭建了中國首個 CML 精準(zhǔn)診療平臺。

第二，實現(xiàn)了基于精準(zhǔn)診斷指導(dǎo)下的分層治療，針對 Ph 陽性 ALL，根據(jù)初診時和鞏固 2 療程后的相關(guān)檢測水平，建立了新的危險度分層體系，識別出中、高?；颊咭私邮芤浦?，4 年生存率分別由 47.7%和 6.3%提高至 76.1%和51.4%，而低?；颊卟槐匾浦?；針對標(biāo)危 ALL，根據(jù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病、T 細胞表型、E2A-PBX1 過表達和鞏固 1 療程后微小殘留白血?。∕RD）創(chuàng)建新的復(fù)發(fā)預(yù)測體系，識別出受益于移植的高危患者，顯著降低了總體復(fù)發(fā)率，5 年生存率提高了70.5%。建立了預(yù)防急性白血病移植后二次復(fù)發(fā)的新方法，移植后復(fù)發(fā)患者誘導(dǎo)化療聯(lián)合 DLI 獲得緩解后，對 MRD 陽性和存在移植物抗宿主病患者予以鞏固化療聯(lián)合DLI 預(yù)防二次復(fù)發(fā)，使移植后急性白血病二次復(fù)發(fā)率由 56%降至 22%，總生存率由44%升至 78%。

研究人員首次通過前瞻性研究確立了 CML 治療領(lǐng)域中靶向藥物的地位，證實 CML 慢性期患者伊馬替尼治療 10 年總生存率優(yōu)于移植；前瞻性、多中心研究證實中國 CML 慢性期患者尼洛替尼比伊馬替尼顯著提高了 2 年主要分子學(xué)反應(yīng)率，為控制疾病穩(wěn)定和追求停藥奠定了基礎(chǔ)；首次報道了具有 Y253H 和 F359V 突變的患者在二三線達沙替尼治療中更易發(fā)生新突變，提示這類患者應(yīng)盡早考慮其他治療，以防達沙替尼再發(fā)治療失敗。首次報道了中國 CML 患者報告結(jié)局和相關(guān)影響因素，為加強醫(yī)患溝通、提供更好的治療決策、改善整體治療結(jié)局提供了理論支持。