許夢(mèng)君, 閻文軍

(甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(甘肅省人民醫(yī)院)麻醉科, 甘肅 蘭州 730000)

術(shù)后惡心嘔吐(postoperative nausea and vomiting, PONV)是手術(shù)后2種常見的不良反應(yīng), 普通外科手術(shù)患者發(fā)生率約30%, 具有高危因素的患者發(fā)生率可達(dá)80%[1]。 PONV可明顯降低患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量, 包括脫水伴電解質(zhì)紊亂、出血和食管撕裂, 延長(zhǎng)PACU室停留時(shí)間[2], 造成醫(yī)療資源消耗, 增加患者的財(cái)務(wù)負(fù)擔(dān)。 甲氧氯普胺是中樞和外周多巴胺D2受體拮抗劑, 被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于增加患者胃動(dòng)力以治療胃食管反流病或糖尿病性胃輕癱患者的惡心和嘔吐[3], 以及化療患者的惡心嘔吐[4-5], 且可以減少PONV的發(fā)生。 2020年8月《第四版術(shù)后惡心嘔吐管理指南》指出, 關(guān)于PONV預(yù)防和治療用藥均應(yīng)納入PONV的管理中, 但防治方法仍無(wú)定論。 本文通過對(duì)甲氧氯普胺的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及圍術(shù)期其他麻醉藥物使用方面加以綜述, 為預(yù)防PONV提供臨床參考。

1 PONV的發(fā)生機(jī)制

惡心和嘔吐的具體機(jī)制尚不明確。 目前認(rèn)為, 嘔吐中樞位于延髓外側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的背外側(cè)緣, 術(shù)后各種刺激通過傳入嘔吐中樞, 傳出的神經(jīng)沖動(dòng)經(jīng)迷走神經(jīng)作用于嘔吐效應(yīng)器產(chǎn)生典型的嘔吐反射。

1.1 神經(jīng)傳導(dǎo)引起PONV

目前研究認(rèn)為4條神經(jīng)傳導(dǎo)通路經(jīng)直接投射至后腦中的孤束核引起嘔吐。 (1)內(nèi)臟感受器：機(jī)械感受刺激, 如胃腸擴(kuò)張、炎癥損傷和化學(xué)物質(zhì)刺激, 如內(nèi)毒素、抗生素引起腸道內(nèi)環(huán)境改變, 胃腸道中的外分泌細(xì)胞受迷走神經(jīng)支配, 可在血液中釋放化學(xué)物質(zhì), 從而刺激中樞產(chǎn)生嘔吐反應(yīng)； (2)內(nèi)耳前庭迷路: 內(nèi)耳中的運(yùn)動(dòng)傳入神經(jīng)刺激前庭核產(chǎn)生嘔吐； (3)腦干內(nèi)CRTZ: 血液或腦脊液內(nèi)的毒素變化、麻醉性鎮(zhèn)痛藥等刺激化學(xué)極后區(qū)化學(xué)感受器觸發(fā)帶, 通過傳入神經(jīng)至孤束核, 經(jīng)孤束核傳到腦干基底部, 通過傳出通路產(chǎn)生嘔吐反射, 傳到中腦、前腦產(chǎn)生惡心感覺； (4)前腦高級(jí)中樞: 前腦的額葉杏仁體、島葉皮質(zhì)也可以發(fā)出若干條下行傳導(dǎo)通路, 產(chǎn)生精神相關(guān)的嘔吐發(fā)射, 如視覺、味覺、嗅覺、疼痛、低血壓、缺氧等。

1.2 藥物、神經(jīng)遞質(zhì)和受體引起PONV

1.2.1 術(shù)后阿片類鎮(zhèn)痛藥 阿片類鎮(zhèn)痛藥會(huì)對(duì)嘔吐產(chǎn)生雙重作用。 低濃度的阿片類鎮(zhèn)痛藥通過作用位于極后區(qū)μ受體, 產(chǎn)生嘔吐作用。 而高濃度的阿片類鎮(zhèn)痛藥則可通過血腦屏障, 作用于孤束核μ受體則可產(chǎn)生止吐作用。 且患者在術(shù)后使用阿片類藥物控制疼痛, 則會(huì)以劑量依賴的方式增加PONV的風(fēng)險(xiǎn), 并且這種作用可能持續(xù)下去。 此外, 阿片類藥物也通過減少胃排空、腸運(yùn)動(dòng)、胃腸蠕動(dòng)和分泌影響胃腸道力學(xué), 影響患者發(fā)生PONV的風(fēng)險(xiǎn)[6]。

1.2.2 吸入麻醉藥 吸入麻醉藥的標(biāo)準(zhǔn)衡量標(biāo)準(zhǔn)是MAC, 即50%受試者對(duì)有害性刺激產(chǎn)生抑制反應(yīng)的最低肺泡濃度。 大型隊(duì)列研究的多變量分析表明, 使用吸入麻醉藥和N2O是PONV發(fā)病率增加的重要獨(dú)立因素[7-8]。 王曉寧等[9]對(duì)接受婦科腹腔鏡手術(shù)患者的研究表明, 七氟醚吸入麻醉聯(lián)合右美托咪定可減少七氟醚用量, 降低PONV發(fā)生。 有研究表明, 吸入麻醉藥可增強(qiáng)γ-氨基丁酸和甘氨酸受體的功能, 幾種氟類麻醉藥的不穩(wěn)定同系物會(huì)影響不同分子位點(diǎn), 可能通過影響神經(jīng)傳導(dǎo)通路介導(dǎo)PONV發(fā)生[10]。 吸入麻醉藥對(duì)PONV的影響表現(xiàn)出劑量依賴性, 并在術(shù)后2～6 h內(nèi)尤為顯著[7]。

1.2.3 神經(jīng)靶點(diǎn) (1)5-HT受體、D2受體、NK1受體、H1受體和M3/5受體。 CTZ 包括 5-HT受體、D2受體、阿片受體、膽堿能受體等, CTZ 通過神經(jīng)投射到嘔吐中樞而產(chǎn)生嘔吐[11]。 藥物通過作用抑制受體活性防治PONV發(fā)生。 5-HT3受體拮抗劑作為管理PONV一線止吐藥, 作用于CTZ和周圍迷走神經(jīng)的5-HT3受體。 抗膽堿能藥主要抑制M膽堿能受體, 抑制乙酰膽堿的釋放。 抗組胺藥和抗膽堿能藥作用于嘔吐中樞。 丁酰苯類、吩噻嗪類和NK-1受體拮抗劑作用于CTZ; (2)胃腸道迷走神經(jīng)。 胃腸道發(fā)生炎癥反應(yīng), 局部釋放的P物質(zhì)、5-HT等介質(zhì)刺激迷走神經(jīng)產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)傳至至孤束核引起惡心和嘔吐[12]。

2 PONV的誘發(fā)因素

成人PONV的4個(gè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素為：女性、PONV病史和/或暈動(dòng)史、不吸煙狀況和年齡<50歲[13]。 極端年齡似乎是PONV的保護(hù)因素； 煙草可能會(huì)降低PONV的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

某些類型的手術(shù)可能與PONV風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān), 包括腹腔鏡[14]、減肥[15-16]、婦科手術(shù)[17]和膽囊切除術(shù)[18]。 Loughlin等[19]研究表明, 結(jié)腸直腸手術(shù)后阿片類藥物使用可增加術(shù)后2 d內(nèi)PONV的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn), 推遲術(shù)后進(jìn)食時(shí)間、延長(zhǎng)住院時(shí)間。 近年來(lái), 偏頭痛被證明也是PONV的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素[20]。

3 甲氧氯普胺防治PONV的機(jī)制

甲氧氯普胺為多巴胺受體(D2)抑制劑, 具有止吐作用。 也有5-HT4受體激動(dòng)效應(yīng), 同時(shí)對(duì)5-HT3受體有輕度抑制作用[21]。 甲氧氯普胺防治PONV的作用機(jī)制有3點(diǎn)：(1)作用于延髓催吐化學(xué)感受區(qū)(CTZ)中的D2受體, 抑制D2受體, 提高CTZ的閾值, 產(chǎn)生中樞性止吐作用； (2)內(nèi)臟傳入神經(jīng)通過胃腸道系統(tǒng)傳輸?shù)紺TZ后端區(qū)域的嘔吐中樞, 甲氧氯普胺通過降低內(nèi)臟傳入神經(jīng)的敏感性來(lái)實(shí)現(xiàn)這一目的； (3)甲氧氯普胺主要作用在上消化道系統(tǒng),促進(jìn)胃和空腸的運(yùn)動(dòng)； 提高靜息狀態(tài)胃腸道括約肌的張力和食管下段括約肌的張力, 同時(shí)增加食管收縮幅度, 通過使食管下端壓力增加, 加強(qiáng)食管和胃的蠕動(dòng), 阻滯胃—食管反流, 促進(jìn)胃的排空。 還可以松弛幽門、十二指腸及空腸上部, 促進(jìn)胃竇、胃體和小腸上部間的協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng), 增強(qiáng)胃腸協(xié)調(diào)功能可間接加強(qiáng)甲氧氯普胺的止吐作用[22]。

4 甲氧氯普胺在PONV方面的臨床應(yīng)用

4.1 單一用藥防治PONV療效

關(guān)于甲氧氯普胺10 mg的止吐效果臨床研究和報(bào)道呈現(xiàn)出不一致的結(jié)果。 Krobbuaban等[23]一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲研究報(bào)道, 對(duì)382例婦科手術(shù)患者麻醉誘導(dǎo)前靜脈注射甲氧氯普胺10 mg, 與昂丹司瓊4 mg相比, 甲氧氯普胺預(yù)防婦科手術(shù)PONV的效果不優(yōu)于昂丹司瓊。 腰麻剖宮產(chǎn)術(shù)后比較氟比洛芬酯50 mg、甲氧氯普胺10 mg和氟哌利多1.25 mg治療PONV的效果, 氟比洛芬酯比甲氧氯普胺或氟哌利多更能有效改善剖宮產(chǎn)術(shù)后惡心嘔吐[24]。 但近來(lái)研究提示, 該藥物優(yōu)于安慰劑, 相當(dāng)于或優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)止吐藥。 在神經(jīng)外科手術(shù)麻醉誘導(dǎo)后分別給予0.9%氯化鈉10 mL、昂丹司瓊4 mg、甲氧氯普胺10 mg和氟哌利多2.5 mg, 與生理鹽水組比較, 昂丹司瓊組、甲氧氯普胺組和氟哌利多組均能明顯地抑制神經(jīng)外科手術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生[25]。 在對(duì)60例行腹腔鏡膽囊切除術(shù)的研究中, 麻醉誘導(dǎo)前靜脈注射甲氧氯普胺 10 mg, 與昂丹司瓊 4 mg相比, 2種藥在預(yù)防PONV方面沒有明顯差異[26]。 在腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者中, 手術(shù)結(jié)束前給予不同藥物, 比較0.5 mL:5 mg氟哌啶醇、10 mg甲氧氯普胺、25 μg右美托咪定和生姜預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐的效果, 得到結(jié)論4種藥物在預(yù)防術(shù)后惡心和嘔吐方面沒有顯著差異[27]。 在對(duì)84例擇期行剖宮產(chǎn)的研究中, 術(shù)前預(yù)防性給與甲氧氯普胺10 mg或苯海拉明50 mg預(yù)防PONV可達(dá)到同樣的效果[28]。 Quaynor等[29]比較了甲氧氯普胺20 mg或昂丹司瓊8 mg在122例全身麻醉下行腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者中的使用, 與昂丹司瓊8 mg相比, 甲氧氯普胺20 mg能有效降低PONV的發(fā)生率, 且接受甲氧氯普胺治療的患者鎮(zhèn)痛效果更好。 Oliveira等[30]薈萃分析研究也得出了相同的結(jié)論, 全身麻醉下靜脈注射甲氧氯普胺10 mg能有效預(yù)防PONV。

導(dǎo)致甲氧氯普胺10 mg劑量止吐效果差異的因素包括給藥和麻醉誘導(dǎo)之間的時(shí)間間隔、術(shù)中阿片類藥物用量、以及不同的外科手術(shù)類型。

4.2 聯(lián)合用藥防治PONV療效

在對(duì)PONV的管理不斷深入的過程中, 發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用甲氧氯普胺一種藥物降低PONV的發(fā)生率效果有限, 而聯(lián)合2種甚至2種以上不同作用機(jī)制的止吐藥可達(dá)到更加令人滿意的的效果, 在預(yù)防比癥狀出現(xiàn)后開始治療更有效。 在蛛網(wǎng)膜下腔阻滯下行子宮肌瘤切除術(shù)的研究中, 脊髓麻醉誘導(dǎo)前給予地塞米松 8 mg和甲氧氯普胺10 mg與單純使用甲氧氯普胺10 mg或地塞米松8 mg相比, PONV發(fā)生率顯著降低[31]。 在腹腔鏡膽囊切除手術(shù)的研究中也得到了相似的結(jié)果, 麻醉誘導(dǎo)前給予甲氧氯普胺10 mg和地塞米松8 mg, 有更強(qiáng)的止吐效果[32]。 Wallenborn等[33]一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心的研究中, 3140名患者在麻醉誘導(dǎo)前給予地塞米松8 mg, 同時(shí)分配至甲氧氯普胺不同劑量組, 與生理鹽水和甲氧氯普胺10 mg相比, 甲氧氯普胺25 mg和甲氧氯普胺50 mg 劑量顯著降低術(shù)后24 h PONV發(fā)生率。 且甲氧氯普胺錐體外系癥狀少見, 研究表明, 甲氧氯普胺10 mg發(fā)生率為0.4%, 劑量增至25 mg和50 mg時(shí)為0.8%[34]。

4.3 與穴位刺激結(jié)合防治PONV療效

除了止吐藥聯(lián)合預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐, 研究表明, 足三里、內(nèi)關(guān)穴和合谷穴經(jīng)皮穴位刺激通過調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能, 減低迷走神經(jīng)興奮, 降低PONV發(fā)生率[35]。 穴位注射甲氧氯普胺也可達(dá)到預(yù)防PONV的作用。 王曉霞等[36]研究表明, 與肌肉注射甲氧氯普胺比較, 雙側(cè)足三里穴位注射對(duì)術(shù)后惡心嘔吐的治療效果更好。 在對(duì)178例腹腔鏡膽囊切除術(shù)的研究中, 針刺內(nèi)關(guān)穴和靜脈注射甲氧氯普胺對(duì)術(shù)后惡心嘔吐的預(yù)防等效[37]。 姜娟芬[38]研究表明, 與單獨(dú)肌內(nèi)注射甲氧氯普胺比較, 聯(lián)合內(nèi)關(guān)穴, 足三里穴位點(diǎn)壓按摩的中西醫(yī)結(jié)合治療效果更好。 經(jīng)皮穴位電刺激是一種將西方經(jīng)皮電神經(jīng)刺激與中國(guó)傳統(tǒng)針灸相結(jié)合的技術(shù), 通過特定電極刺激特定穴位, 操作簡(jiǎn)單、安全無(wú)創(chuàng), 有效預(yù)防PONV發(fā)生, 李建立等[39]研究表明, 不同穴位配伍的TEAS通過減少術(shù)后胃動(dòng)素含量下降幅度預(yù)防PONV發(fā)生。 這一作用機(jī)制與甲氧氯普胺促進(jìn)術(shù)后胃動(dòng)素分泌一致, 協(xié)同抗巴胺受體(D2)的中樞止吐作用, 增強(qiáng)PONV的預(yù)防效果。 期待臨床中更多經(jīng)皮穴位電刺激與甲氧氯普胺聯(lián)合的大樣本、多中心研究, 進(jìn)一步探索PONV的臨床管理。

5 甲氧氯普胺在偏頭痛方面的臨床應(yīng)用

急性偏頭痛是一種常見的神經(jīng)血管性疾病, 發(fā)作時(shí)可合并惡心、嘔吐、畏光等癥狀。 研究報(bào)道甲氧氯普胺可以有效管理急性偏頭痛[40]。 聯(lián)合給予甲氧氯普胺, 其促胃動(dòng)力作用不僅可促進(jìn)頭痛治療和其他藥物吸收, 同時(shí)緩解惡心和嘔吐等伴隨癥狀[41]。

6 結(jié)語(yǔ)

PONV一直是醫(yī)患雙方都關(guān)注的術(shù)后高風(fēng)險(xiǎn)并發(fā)癥, 由于第1代5-HT3受體抑制劑的預(yù)防效果欠佳, 且對(duì)QT間期影響不可忽略, 第2代5-HT3受體抑制增加醫(yī)療機(jī)構(gòu)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 甲氧氯普胺可在安全劑量下有效替代司瓊類藥物, 降低PONV發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 但在目前的臨床研究中, 將甲氧氯普胺作為PONV主要干預(yù)措施的研究較少, 尤其在結(jié)直腸手術(shù)加速康復(fù)外科方面的研究尚少, 且不同給藥時(shí)間和給藥劑量對(duì)其療效的影響有待進(jìn)一步探究。 甲氧氯普胺防治PONV的臨床應(yīng)用還需要大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn), 期望成為預(yù)防 PONV 發(fā)生的一種安全經(jīng)濟(jì)的藥物選擇。 在促進(jìn)患者術(shù)后快速康復(fù)、降低醫(yī)療費(fèi)用, 顯著減少醫(yī)?；鹬С? 具有重要的科學(xué)意義。