蒲艾琳,龍玲,吳春艷,葉容

鼻咽癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，新發(fā)患者數約占全世界新病例的40%[1]，而EB病毒已被證實存在于低分化和未分化的非角化型鼻咽癌中。鼻咽癌患者早期病變的癥狀和體征不明顯，約70%患者確診時已屬于局部晚期[2]。發(fā)生遠處轉移的鼻咽癌患者中位生存期僅19～21個月，且目前對復發(fā)和轉移性鼻咽癌無確定性的治療方案。因此，研發(fā)EB病毒相關鼻咽癌新型治療方案有非常重要的臨床意義。目前，T細胞受體工程化T細胞(T Cell Receptor-engineered T cells, TCR-T)技術治療相關腫瘤已取得較好的臨床效果。TCR-T治療包括腫瘤特異性TCR的選取、TCR表達載體的構建、TCR-T改造后細胞回輸、免疫進程監(jiān)測等治療手段[3]，通過表達PD-1的TCR-T(PD1-TCR-T)在浸潤腫瘤組織的同時分泌PD-1抗體，使其在內部打破腫瘤微環(huán)境的抑制性，從而提升TCR-T的療效[4-5]。在治療過程中患者需行化療預處理、提取外周血單核細胞、制備TCR-T后回輸，其間因疾病、化療及TCR-T回輸等會致使患者生理心理方面承受巨大痛苦，甚至影響治療的順利進行，因此，做好全方位護理至關重要。2019年2月至2020年4月我科收治13例EB病毒陽性晚期鼻咽癌患者，均順利完成TCR-T治療，護理報告如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 13例中男10例，女3例；年齡28～67歲，中位年齡48.5歲。病理分型：角化型鱗癌7例，均為接受放化療后復發(fā)；非角化型鱗狀細胞癌6例，其中2例經放化療+尼妥珠單抗治療后雙側淋巴結轉移、雙肺多發(fā)轉移、全身骨轉移，1例經放化療+阿帕替尼治療后復發(fā)，3例接受放化療后復發(fā)。

1.2治療方法 ①通過白細胞分離法獲得患者的外周血單核細胞用于EB病毒aPD1-TCR-T的制備。細胞制劑質量經檢測合格后，存儲于-200～-150℃液氮罐中備用。②在對患者腫瘤大小和擴散情況評估后，進行回輸前的準備。TCR-T細胞輸注前行氟達拉濱25 mg/m2(Day-4，Day-3，Day-2)加環(huán)磷酰胺1 000 mg/m2(Day-4)化療方案的預處理。該方案可直接殺傷腫瘤細胞，其淋巴清除和免疫抑制作用也有利于TCR-T在體內擴增。③細胞回輸前6～8 h，回輸后第7天、第14天、第28天肌內注射PolyICLC (Hiltonol?)[6]，旨在激活機體免疫反應，增強TCR-T活性。④TCR-T回輸，回輸時根據患者實際生產獲得TCR-T進行回輸。若獲得的TCR-T劑量小于2×107/kg，則一次性回輸；若獲得的細胞劑量為(2×107)～(5×107)/kg，則將劑量分為第1天、第2天，分別輸注總劑量的50%。本組13例，低劑量組7例，高劑量組6例。

1.3結果 13例回輸TCR-T后，出現(xiàn)細胞因子釋放綜合征(Cytokine Release Syndrome, CRS)2例，胃腸反應11例，骨髓抑制4例，經對癥支持治療后均緩解。13例患者在完成細胞回輸后5～7 d病情平穩(wěn)出院,繼續(xù)影像學隨訪。細胞回輸后第28天影像學評估：3例提示疾病進展(1例與基線比較病灶增大,1例肝臟病灶明顯增大、枕部及肺內出現(xiàn)新發(fā)病灶,1例顯示全身廣泛轉移);10例病情穩(wěn)定，療效評估為病變穩(wěn)定。后續(xù)隨訪：8例病灶無進展生存時間≥3個月，2例>9個月。

2 護理

2.1預處理的護理

2.1.1骨髓抑制的護理 輸注氟達拉濱+環(huán)磷酰胺方案后7～10 d患者會出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制[7]。本組接受預處理后發(fā)生Ⅱ度骨髓抑制3例、Ⅳ度1例；4例中有1例出現(xiàn)鼻出血，該患者原始病灶在雙側鼻腔后部，原有左側鼻腔少量間歇出血，預處理化療后出血量較前增多。①Ⅱ度骨髓抑制的護理。遵醫(yī)囑予粒細胞集落刺激因子促進白細胞生成，同時積極糾正貧血及血小板減少；病房每日行空氣消毒30 min，限制探視時間，患者及家屬均佩戴口罩；醫(yī)療護理操作嚴格執(zhí)行無菌操作技術；囑患者保持口腔、鼻咽部清潔濕潤，早晚軟毛牙刷刷牙，飯后溫水漱口。②Ⅳ度骨髓抑制的護理。除給予上述護理措施外，安排患者入住層流病房，用物均用500 mg/L含氯消毒劑擦拭；絕對臥床休息，謝絕探視；遵醫(yī)囑予頭孢哌酮舒巴坦鈉預防感染；嚴密監(jiān)測患者的一般情況，注意患者皮膚、黏膜、牙齦等有無出血情況，護理操作集中且輕柔實施。③鼻出血患者的護理。嚴密觀察出血量、顏色等，床旁備搶救車。少量出血囑患者用手指捏緊兩側鼻翼10～15 min，同時給予冷敷前額；遵醫(yī)囑予復方薄荷腦滴鼻液滴鼻，云南白藥膠囊口服；每日行口腔護理2次，囑患者多飲水[8]。經對癥支持處理后4例均好轉。

2.1.2消化道反應的護理 抗腫瘤藥物可導致不同程度的毒副反應，其中胃腸道反應發(fā)生率最高，癥狀表現(xiàn)為惡心、嘔吐、吞咽困難、食欲缺乏等。本組11例出現(xiàn)消化道癥狀，根據常見不良事件評價標準CTCAE 5.0版[9]，Ⅰ級胃腸道反應7例，Ⅱ級胃腸道反應4例。充分評估患者胃腸道反應發(fā)生風險，遵醫(yī)囑給予預防性止吐治療；合理搭配膳食，進食清淡、易消化食物，少量多餐，每日5～6次，避免刺激性、易產氣食物；保持病房環(huán)境清凈整潔、空氣清新，鼓勵患者聽音樂、閱讀等轉移注意力，有助于穩(wěn)定情緒，減輕相應癥狀。對癥處理后均好轉。

2.1.3保護腎功能 環(huán)磷酰胺的代謝產物丙烯醛可引起出血性膀胱炎，表現(xiàn)為尿路刺激癥狀、少尿、血尿等。指導患者每日飲水1 000～2 000 mL；遵醫(yī)囑使用尿路保護藥物、大量補液；準確記錄患者24 h出入量，觀察尿液性狀，定時監(jiān)測血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能。本組13例患者均未出現(xiàn)腎功能損害。

2.2TCR-T輸注護理

2.2.1輸注前的準備 評估患者心理狀況，進行體格檢查，有無軀體疼痛等不適，以便與輸注后的不良反應加以鑒別；患者床旁備心電監(jiān)護儀、吸氧吸痰裝置、常規(guī)急救藥品及器材；回輸前6 h肌內注射PolyICLC 1 mg，回輸前30 min給予鹽酸異丙嗪25 mg肌內注射。

2.2.2輸注過程中的護理 將復溫至37 ℃的TCR-T凍存袋輕柔上下顛倒5～6次以均勻混合細胞制劑，檢查細胞制劑性狀有無異常、細胞凍存袋有無破損、信息是否完整，再由2名護理人員核對無誤后，按輸血常規(guī)流程進行輸注。輸注前后用生理鹽水進行管路沖洗，輸注細胞時使用靜脈輸液泵以60 mL/h靜脈泵入。輸注過程由專人守護，持續(xù)心電血壓監(jiān)測至回輸結束后1 h，密切觀察患者血壓、心率、血氧飽和度，記錄生命體征，1次/15 min。關注患者情緒反應，詢問患者需求并盡可能滿足，減輕其心理壓力，以保障順利完成治療。本組患者均情緒穩(wěn)定，輸注過程順利。

2.3TCR-T輸注后的不良反應及護理

2.3.1細胞因子釋放綜合征 經基因修飾的T細胞在體內大量增殖、作用于腫瘤細胞后可釋放大量炎癥細胞因子及炎性代謝產物，表達水平顯著升高的細胞因子有IL-6、IFN-γ、IL-10等，從而造成患者高熱、肌痛、低血壓，甚至呼吸困難等不良反應[10]。本組發(fā)生2例，根據ASTCT CRS分級標準[11]為2級細胞因子釋放綜合征。表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、血壓降低。安排患者入住層流病床，嚴格執(zhí)行無菌操作，限制探視人員，每日用500 mg/L含氯消毒劑擦拭床單元及地面；每日監(jiān)測患者血清CRP、IL-6，關注峰值水平，嚴防細胞因子釋放綜合征發(fā)生；每4小時測量生命體征，體溫>38℃時，遵醫(yī)囑按需使用解熱鎮(zhèn)痛藥，配合進行物理降溫；當患者出現(xiàn)心動過速伴血壓降低時，立即指導患者臥床休息，行24 h血壓、血氧飽和度監(jiān)測，并及時補充血容量，遵醫(yī)囑按需給予靜脈升壓藥[12]。2例患者對癥處理后好轉。

2.3.2觀察神經毒性反應 TCR-T治療實體腫瘤會引起神經系統(tǒng)不良反應，臨床表現(xiàn)為譫妄、語言障礙、運動障礙、癲癇發(fā)作等[13]。嚴密觀察患者意識狀態(tài)，如出現(xiàn)上述癥狀及時通知醫(yī)生；床旁備開口器及壓舌板，收納患者身旁尖銳物體；發(fā)病時做好約束性保護，保護患者舌頭，保持呼吸道通暢；遵醫(yī)囑使用糖皮質激素，必要時與免疫球蛋白或血漿置換聯(lián)合應用。本組13例均未出現(xiàn)神經系統(tǒng)毒性反應。

2.4隨訪監(jiān)測 病區(qū)安排專人隨訪患者，持續(xù)至患者因病情需要其他治療或再無毒性反應風險。隨訪計劃：患者回輸TCR-T后第7天、第14天、第28天，半年內每月，2年內每3個月進行血液檢測以評估TCR-T細胞的安全性、增殖性、存續(xù)性和免疫表型，同時監(jiān)測血常規(guī)、電解質、肝腎功能、炎癥標志物，EB病毒拷貝數，影像學評估。按復查時間節(jié)點通知患者門診或入院復查，陪同患者完成相關檢查，如遇特殊情況不能到院時，告知患者在當地復查；實驗室檢查結果及影像學檢查報告及時提交給主管醫(yī)生以完成病情評估；告知患者警惕各種新發(fā)癥狀，并及時向醫(yī)護人員報告，避免因發(fā)生免疫治療相關不良反應而加重病情；采取微信、電話等與患者溝通，準確及時和全面了解患者狀況。

3 小結

本組13例EB病毒陽性晚期鼻咽癌患者經TCR-T治療， 有效緩解了患者疾病進展，提高了生存期生活質量。治療過程中的護理要點包括圍繞TCR-T治療預處理護理評估、實施針對性護理；密切觀察病情，及時發(fā)現(xiàn)異常及時有效處置；做好隨訪等，從而保障患者完成治療，降低或減輕不良反應。