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        CD147相關(guān)復合物在腫瘤功能中的研究進展

        2021-12-09 08:26:01徐冰紅焦文豪董敏敏嚴漢池
        湖北農(nóng)業(yè)科學 2021年10期
        關(guān)鍵詞:肝癌途徑

        劉 靜,徐冰紅,王 麗,焦文豪,張 維,董敏敏,嚴漢池

        (天津大學生命科學學院,天津 300072)

        CD147也稱為Basigin或細胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導劑(EMMPRIN),編碼基因位于19號染色體19p13.3上,屬于免疫球蛋白超家族(IgSF)的Ⅰ型整合跨膜糖蛋白。CD147由信號肽、細胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成。在胞外域中有2個免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域(Ig1,Ig2),其中包含3個天冬氨酸糖基化位點(N44、N152、N186),在不同組織內(nèi)CD147的糖基化程度有所不同。CD147的跨膜域高度保守并且存在谷氨酸殘基,可以幫助CD147錨定在膜上并且參與質(zhì)膜內(nèi)的蛋白質(zhì)相互作用[1]。另外,在許多細胞類型中還存在可溶性CD147,其可能通過2種方式產(chǎn)生:①通過囊泡脫落產(chǎn)生全長可溶性CD147[2];②通過蛋白水解切割產(chǎn)生缺少跨膜或胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的CD147。研究表明,金屬蛋白酶-10(ADAM-10)[3]和金屬蛋白酶-12(ADAM-12)[4]可以介導CD147的蛋白水解切割過程。CD147在多種組織和細胞中均有表達,在精子生成、胚胎發(fā)育、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)形成、傷口愈合、營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)移、炎癥、微生物病理學等過程中起重要作用[1]。CD147在惡性腫瘤中高度表達,能夠與多種蛋白發(fā)生分子間相互作用來介導腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移、血管生成、能量代謝和化學抗性。本研究主要對CD147復合物在腫瘤發(fā)展中的作用以及CD147在腫瘤治療方面的潛在用途進行綜述,為靶向CD147復合物來治療腫瘤的藥物設(shè)計提供參考。

        1 CD147在腫瘤中的功能

        1.1 CD147調(diào)節(jié)腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移

        CD147在促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用,主要因為CD147能夠觸發(fā)其周圍的成纖維細胞和腫瘤細胞本身產(chǎn)生和釋放基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)。MMPs能夠促進細胞外基質(zhì)和基底膜的降解和重塑,從而導致腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。目前,已經(jīng)證明CD147與可溶型MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-11和膜結(jié)合型MT1-MMP、MT2-MMP的表達和活性相關(guān),并且CD147的細胞外N端區(qū)域?qū)MPs的激活至關(guān)重要[5]。CD147可以與MMPs結(jié)合,使其富集在腫瘤細胞膜上,增強其對腫瘤細胞周圍基質(zhì)的降解。另外,細胞外的Cu2+可以與CD147的胞外近膜區(qū)域結(jié)合來介導CD147的自締合,進而激活PI3K/Akt途徑的信號傳導來刺激MMP-2和MMP-14的表達,促進肝癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[6]。CD147與CD73的相互作用會刺激鄰近的成纖維細胞產(chǎn)生MMP-2,對上皮樣肉瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移起到促進作用[7]。CD147與膜聯(lián)蛋白II(AnxA2)的相互作用會影響攜帶CD147的膜微泡的脫落,從而調(diào)節(jié)成纖維細胞產(chǎn)生MMP-2的能力,影響肝癌細胞的遷移和侵襲[8]。腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白6(TRAF6)能夠與CD147的跨膜結(jié)構(gòu)域相互作用,并且使CD147胞內(nèi)域K233、K249和K258位點發(fā)生泛素化,從而誘導MMP-9的表達,導致黑色素瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[9]。

        CD147的糖基化和磷酸化對腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移也有重要影響。有研究表明,CD147上N152的N-糖基化修飾強烈促進了肝癌細胞的侵襲和遷移[10]。在肝癌細胞中,還能通過PI3K/Akt通路調(diào)節(jié)N-乙酰氨基葡萄糖氨基轉(zhuǎn)移酶V(GnT-V)的表達來上調(diào)CD147的N-糖基化,這會增強CD147與整聯(lián)蛋白β1的相互作用和MMPs的表達,促進肝癌轉(zhuǎn)移[11]。還有研究表明,低磷酸化的CD147(磷酸化位點S246和S252)促進了肝癌細胞的遷移和侵襲[12]。在黑素瘤中,原癌基因酪氨酸蛋白激酶(Fyn)能夠通過CD147的磷酸化來介導腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移,CD147磷酸化位點的突變(Y140F/Y183F)會減弱CD147和GnT-V之間的相互作用,導致CD147糖基化和膜募集的減少,并阻斷MMP-9的表達,從而影響腫瘤細胞遷移[13]。

        1.2 CD147調(diào)節(jié)腫瘤細胞的增殖和黏附

        CD147還可以調(diào)節(jié)腫瘤細胞的增殖,但對這方面功能的了解比較少。在MCF-7乳腺癌細胞中,可溶性的CD147與細胞表面的CD147結(jié)合被內(nèi)在化(結(jié)合界面是CD147的Ig1域),通過Wnt/β-catenin信號轉(zhuǎn)導途徑刺激MMP-14的產(chǎn)生,促進腫瘤細胞的增殖[14]。在前列腺癌細胞中,CD147通過與Smad4相互作用(CD147的胞內(nèi)域與Smad4的MH2域)來阻止Smad4從細胞質(zhì)到細胞核的轉(zhuǎn)運,抑制p21WAF1的表達,促進腫瘤細胞的增殖。在這個過程中,CD147上S252的磷酸化起重要作用,CD147 S252A的突變將會抑制細胞的增殖[15]。在非小細胞肺癌中,CD147-CD98重鏈(CD98hc)復合物通過PI3K/Akt途徑促進腫瘤細胞的增殖并會導致患者的不良預后[16]。在膀胱癌中,高表達的CD147可能通過增加消皮素D(GSDMD)的表達來促進腫瘤細胞的增殖[17]。在多發(fā)性骨髓瘤細胞中,細胞外的親環(huán)蛋白A(CypA)與CD147形成的復合物可以促進腫瘤細胞的增殖和歸巢[18]。

        CD147與整聯(lián)蛋白的相互作用能夠調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)蛋白、膠原蛋白、層黏連蛋白或纖連蛋白的黏附,從而介導腫瘤細胞黏附。CD147-整聯(lián)蛋白α3β 1/α6β1復合物能夠通過黏著斑激酶(FAK)-PI3KCa2+、FAK-paxillin和FAK/cortactin信號轉(zhuǎn)導途徑來介導腫瘤細胞的黏附、增殖、侵襲和凋亡[19]。在肝癌中,CD147-整聯(lián)蛋白β1復合物還可以激活FAKSTAT3信號傳導途徑,增強DOCK8的表達并調(diào)節(jié)Rac1的活性,從而促進腫瘤細胞的運動[20]。在黑色素瘤中,CD147能通過干擾整聯(lián)蛋白β1的激活及其與kindlin-3的相互作用來調(diào)節(jié)腫瘤細胞黏附[21]。另外,CD147的Ig2域與AnxA2的N端結(jié)構(gòu)域的相互作用抑制了AnxA2中Y23的磷酸化,通過DOCK3-β-catenin-WAVE2信號途徑參與細胞骨架的重排,促進腫瘤轉(zhuǎn)移[22]。

        1.3 CD147促進腫瘤血管的生成

        血管生成是腫瘤微環(huán)境的關(guān)鍵組成部分,對腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。CD147促進生成的MMPs在血管生成過程中具有重要作用,尤其是MMP-2和MMP-9。MMPs先降解腫瘤細胞周圍的基質(zhì)和基底膜,暴露細胞基質(zhì)中與生物學有關(guān)的隱秘位點,通過刺激血管生成因子(VEGF)的產(chǎn)生來誘導血管的生成[23]。CD147也可以調(diào)節(jié)腫瘤細胞和基質(zhì)細胞中VEGF的產(chǎn)生來參與血管的生成。有研究表明,CD147能夠通過PI3K-Akt途徑誘導VEGF及其主要受體VEGR-2的表達來增強腫瘤新生血管生成[24]。CD147是VEGR-2的共受體,CD147-VEG?FR-2復合物的形成是VEGF誘導VEGFR-2激活和下游信號傳導的基礎(chǔ),CD147-VEGFR-2復合物相互作用的區(qū)域是CD147近膜區(qū),包含Q195/T199的位置與VEGR-2的D6和D7域。這表明抗血管生成藥物與CD147/VEGFR-2相互作用抑制劑的聯(lián)合使用可能會更好地抑制惡性腫瘤的血管生成[25]。

        1.4 CD147參與腫瘤細胞的代謝過程

        在腫瘤微環(huán)境中,腫瘤細胞會通過糖酵解過程產(chǎn)生足夠的ATP來實現(xiàn)其快速增殖,同時生成大量的乳酸。細胞內(nèi)乳酸過量會誘導細胞酸中毒,從而引發(fā)細胞凋亡,因此乳酸會被轉(zhuǎn)運到細胞外。細胞外酸度增加會通過提高蛋白酶活性和改變細胞黏附來觸發(fā)腫瘤細胞的侵襲。另外,細胞外的乳酸會被有氧腫瘤細胞吸收,作為主要能量物質(zhì)進入三羧酸循環(huán),為增殖的腫瘤細胞提供能量和生物合成的前體。有氧腫瘤細胞保留的多余葡萄糖被轉(zhuǎn)運至低氧腫瘤細胞中進行糖酵解。在上述能量代謝的過程中,CD147起重要作用。有研究表明,轉(zhuǎn)運乳酸的單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白1和4(MCT1和MCT4)需要與其伴侶蛋白CD147相互作用形成復合物,才能進行質(zhì)膜定位并具有轉(zhuǎn)運活性。CD147的跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)會分別與MCT1/4的TM 3-6和C末端結(jié)構(gòu)域相互作用[26]。CD147-MCT復合物還可以與其他蛋白結(jié)合形成超復合物。膜錨定的碳酸酐酶Ⅳ和Ⅸ(CAIV和CAIX)都能與CD147的胞外區(qū)Ig1域結(jié)合介導MCTs的轉(zhuǎn)運活性,從而影響腫瘤細胞的能量代謝[27,28]。還有研究表明,CD147最強的促腫瘤作用是通過控制發(fā)酵糖酵解介導的,而不是通過誘導MMPs介導的[29]。在黑色素瘤細胞中,CD147可以通過PI3K/Akt途徑調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(GLUT1)的表達,并通過其胞外區(qū)Ig2域與GLUT1相互作用來介導葡萄糖的轉(zhuǎn)運和腫瘤細胞的生長[30]。此外,CD147還是腫瘤脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。CD147通過Akt/mTOR/SREBP1c和P38/PPARα途徑介導肝癌細胞中脂肪酸代謝的重編程,從而影響肝癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移[31]。

        2 CD147的臨床應(yīng)用

        2.1 CD147作為預后生物標志物

        CD147是目前在腫瘤研究中受到廣泛關(guān)注的預后標志物,可用于多種癌癥的早期診斷和預后評估。近幾年的研究表明,CD147是肝癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、食道癌、口腔鱗狀細胞癌、乳腺癌等多種癌癥的預后標志[5]。在許多類型的惡性腫瘤中,CD147的表達量與患者的臨床預后呈正相關(guān)。例如,Li等[32]分析發(fā)現(xiàn),高CD147表達降低了食道癌的總體生存率。在食道癌組織中檢測到的CD147表達高于在非癌組織、正常組織、癌旁組織和增生組織中的表達。CD147的表達與TNM分期、腫瘤深度和淋巴結(jié)狀態(tài)有關(guān)。因此,食道癌中CD147的表達與臨床病理特征和生存結(jié)果密切相關(guān)。

        2.2 CD147作為腫瘤的潛在治療靶標

        CD147是一些腫瘤的潛在治療靶標,但在靶向CD147的治療中要注意其在耐藥性上的作用。CD147可以刺激透明質(zhì)酸的產(chǎn)生,透明質(zhì)酸與CD44等細胞表面受體相互作用會介導腫瘤細胞的多重耐藥性[33]。在MCF-7乳腺癌細胞系中,CD147可以介導尿酸轉(zhuǎn)運蛋白(ABCG2)的表達和二聚化,影響其細胞定位并調(diào)節(jié)其藥物轉(zhuǎn)運功能,從而導致腫瘤細胞的化學抗性[34]。CD147還可以通過影響V型ATP酶(V-ATPase)的表達和活性來介導乳腺癌的化學耐藥性[35]。因此,靶向CD147的療法可能是繞過這種耐藥性的潛在方法。

        目前,開發(fā)了許多特異性針對CD147的單克隆抗體藥物,有望利用它們來治療某些惡性腫瘤。靶向CD147的嵌合抗體cHAb18可以抑制MMP-2和MMP-9的表達,并通過FAK-PI3K-Akt-Girdin信號通路抑制肝癌細胞的運動[36]。靶向CD147的抗體HAb18IgG能通過阻斷CD44s-pSTAT3信號傳導來抑制胰腺腫瘤的發(fā)生和降低放化療后復發(fā)的可能性[37]。AP-9是一種特異性CD147結(jié)合肽,僅包含12個氨基酸(Tyr-Lys-Leu-Pro-Gly-His-His-His-His-Tyr-Arg-Pro)。AP-9可以通過結(jié)合CD147來抑制MMP-2和MMP-9的表達和活性,近而降低腫瘤細胞的侵襲能力[38]。另外,有學者利用計算機篩查技術(shù)篩選出一些靶向CD147的小分子抑制劑,其中AC73可能與CD147的Ig1域中的E64和E73結(jié)合,特異性地破壞CD147的二聚化,阻斷MAPK/STAT3信號傳導途徑,減少MMP-2的產(chǎn)生,抑制肝癌細胞的遷移和侵襲[39]。還有研究表明,在急性髓細胞性白血病(AML)中,AC-73通過控制ERK/STAT3途徑來抑制AML細胞增殖,誘導自噬,還能提高AML細胞的化學治療敏感性[40]。

        3 小結(jié)

        綜上所述,CD147在惡性腫瘤細胞中高度表達,能夠與多種蛋白結(jié)合并通過多種途徑影響腫瘤的發(fā)展。CD147還可以作為生物標志物與腫瘤的早期診斷和預后聯(lián)系起來,幫助判斷出腫瘤的惡性程度和治療效果,這對下一步治療方法的選擇至關(guān)重要。此外,CD147已作為多種腫瘤治療的潛在靶標,并且在利用CD147定向單克隆抗體對腫瘤進行治療方面已經(jīng)取得了進展。但因為CD147可以參與多種生理病理過程,所以在不同的腫瘤細胞中需對CD147作為治療靶標的適用性進行評估。對靶向CD147的抗體和小分子,需要詳細了解它們與CD147的作用方式和影響腫瘤細胞的途徑,并且需要進行相應(yīng)的毒性研究,來確保它們具有更高的安全性。隨著對CD147及其復合物在結(jié)構(gòu)和作用機理等方面研究的不斷深入,會為腫瘤的治療提供新的思路和策略,例如使用靶向CD147復合物的雙特異性抗體或靶向CD147復合物相互作用界面的抗體等。

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