沈 偉

（鹽城市中醫(yī)院肺病科，江蘇 鹽城 224001）

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma,CVA）有持續(xù)性氣道高反應與氣道炎癥反應，其生理病理改變與哮喘一致，是一種特殊類型的哮喘，且由于患者咳嗽持續(xù)發(fā)生或者反復發(fā)作，導致咳嗽遷延不愈，最終引發(fā)CVA。CVA患者無明顯喘息、氣促等癥狀或體征，但有氣道高反應性，夜間或清晨出現(xiàn)持續(xù)反復的咳嗽是該病的主要臨床表現(xiàn)，嚴重影響患者的正常生活。西醫(yī)治療主要以吸入性糖皮質(zhì)激素、β受體激動劑及白三烯受體拮抗劑等藥物治療為主，其中孟魯司特鈉是常用的藥物，可通過與白三烯競爭性結(jié)合降低氣道的高反應性，有效控制患者的癥狀發(fā)作，但該治療方式具有較強的依賴性，停藥后易復發(fā)[1]。CVA在中醫(yī)中被歸為“哮病”范疇，認為該病的病因為外感風寒、風熱治不得時或吸入塵類致使邪氣蘊于肺部，阻痹氣道，聚液生痰；或稟賦不足，幼年肺氣受損，津液輸布失常而致痰飲內(nèi)生；或飲食不潔，脾胃受累，內(nèi)邪叢生，積熱成痰[2]。張仲景在《金匱要略》中曰：“咳而上氣，喉中水雞聲，射干麻黃湯主之?！边@不僅表明了哮病的特征，還提出射干麻黃湯為治療“哮病”的重要經(jīng)典方劑，其具有宣肺平喘、止咳化痰的功效，已在哮喘疾病中取得了較好的效果[3]，但目前關于其在寒凝肺絡型CVA中的報道相對較少。故本研究旨在分析射干麻黃湯加減在寒凝肺絡型CVA治療中的應用效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年5月至2021月1月鹽城市中醫(yī)院收治的100例CVA患者，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各50例。對照組患者中男性26例，女性24例；年齡23～70歲，平均（52.38±13.58）歲；病程8～38周，平均（21.05±6.61）周。觀察組患者中男性29例，女性21例；年齡23～70歲，平均（52.26±12.34）歲；病程8～35周，平均（20.36±6.54）周。兩組患者一般資料相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標準：符合西醫(yī)《咳嗽的診斷與治療指南（2009版）》[4]《咳嗽中醫(yī)診療專家共識意見（2011版）》[5]中的相關中西醫(yī)診斷標準者；入組前未接受過其他對癥治療者；對本研究所用藥物不存在過敏史者等。排除標準：其他原因引起的慢性咳嗽者；合并自身免疫系統(tǒng)疾病者；合并肺間質(zhì)纖維化、肺部腫瘤等疾病者；合并心、肝、腎等嚴重疾病者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學倫理委員會審核并批準，且患者均自愿簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者給予孟魯司特鈉咀嚼片（Merck Sharp & Dohme Ltd.，注冊證號J20130053，規(guī)格：4 mg/片）口服治療，4 mg/次，1次/d。觀察組患者給予射干麻黃湯聯(lián)合孟魯司特鈉咀嚼片口服治療，孟魯司特鈉咀嚼片治療方法同對照組，射干麻黃湯方藥組成：射干、細辛各8 g，紫菀、法半夏、款冬花、大棗各9 g，麻黃、五味子、生姜各10 g。噴嚏者加辛夷13 g；咽痛者加牛蒡子8 g；咽癢者加僵蠶10 g；胸悶者加瓜蔞皮10 g。加水煎至400 mL，早晚各溫服200 mL。兩組患者均治療4周。

1.3 觀察指標 ①臨床療效。判定標準：治療后咳嗽癥狀與臨床體征基本消失，或偶有咳嗽但無需藥物治療，中醫(yī)證候積分降低95%及以上為治愈；治療后咳嗽癥狀與臨床體征明顯改善，停藥后無加重，證候積分降低70%～94%為顯效；治療后咳嗽癥狀減輕，但夜間、晨起存在咳嗽癥狀，臨床體征有所好轉(zhuǎn)，證候積分降低30%～69%為有效；治療后未達上述標準為無效[5]?？傆行?（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②證候、咳嗽積分。比較兩組患者治療前后證候積分，包括咳嗽、咳痰、閉塞、咽癢、頭痛等癥狀，每項癥狀按證候程度分為0、1、2、3分，總分值為0～15分，分數(shù)越高，癥狀越嚴重[6]。咳嗽積分標準總分記6分；輕度影響日間活動及睡眠質(zhì)量，記4分；日間及夜間偶有咳嗽，記2分；未見咳嗽，記0分[7]。③肺功能指標。治療前后采用肺功能儀檢測兩組患者第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、呼氣峰值流速（PEF）水平，并計算第1秒用力呼氣容積占用力肺活量的比值（FEV1/FVC）。④免疫功能。治療前后采集患者外周靜脈血5 mL，CD4+、CD8+百分比采用流式細胞儀檢測，并計算CD4+/CD8+比值。⑤炎性因子。血液采集方式同④，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測血清白細胞介素-4（IL-4）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料（臨床療效）與計量資料（證候積分、咳嗽積分、肺功能指標、免疫功能指標及炎性因子水平）分別以[例 (%)]和 (±s)表示，并分別行χ2、t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者的臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 證候積分、咳嗽積分 治療后兩組患者證候積分、咳嗽積分均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者證候積分、咳嗽積分比較(?±s?,分)

表2 兩組患者證候積分、咳嗽積分比較(?±s?,分)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 證候積分 咳嗽積分治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 7.36±1.35 4.03±1.35* 4.50±1.46 3.09±1.10*觀察組 50 7.45±1.26 2.48±0.64* 4.42±1.56 2.03±0.83*t值 0.345 7.336 0.265 5.439 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.3 肺功能指標 治療后兩組患者FEV1、PEF、FEV1/FVC水平均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者肺功能指標水平比較(?±s)

表3 兩組患者肺功能指標水平比較(?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。FEV1：第1秒用力呼氣容積；PEF：呼氣峰值流速；FEV1/FVC：第1秒用力呼氣容積占用力肺活量的比值。

組別 例數(shù) FEV1(L) PEF(L/s) FEV1/FVC(%)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 1.59±0.44 2.01±0.96* 2.45±0.86 5.45±1.18* 55.58±8.62 75.60±11.06*觀察組 50 1.55±0.38 2.56±1.02* 2.26±0.98 6.26±1.15* 56.61±7.56 82.97±12.14*t值 0.487 2.777 1.030 3.476 0.635 3.173 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.4 免疫功能 治療后兩組患者C D 4+百分比、CD4+/CD8+比值均較治療前升高，且觀察組均高于對照組，而兩組患者CD8+百分比較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者免疫功能比較(?±s)

表4 兩組患者免疫功能比較(?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 30.24±4.30 33.74±4.89* 35.02±6.44 31.05±5.44* 0.94±0.18 1.08±0.16*觀察組 50 30.12±4.22 38.46±5.12* 34.55±6.32 24.16±4.23* 0.96±0.13 1.42±0.26*t值 0.141 4.714 0.368 7.070 0.637 7.875 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.5 炎性因子 治療后兩組患者血清IL-4、TNF-α水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表 5。

表5 兩組患者炎性因子指標水平比較(?±s?,pg/mL)

表5 兩組患者炎性因子指標水平比較(?±s?,pg/mL)

注：與治療前比，*P＜0.05。IL-4：白細胞介素-4；TNF-α：腫瘤壞死因子-α。

IL-4 TNF-α治療前 治療后 治療前 治療后組別 例數(shù)對照組 50 40.13±12.34 21.58±6.58*128.92±24.56 87.46±17.56*觀察組 50 38.41±10.21 15.10±4.12*125.42±21.36 50.34±12.42*t值 0.759 5.902 0.760 12.204 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

3 討論

CVA又稱為過敏性咳嗽，該病的發(fā)生原因主要為嗜酸性粒細胞的炎性浸潤；此外，在多種炎癥細胞因子的共同作用下形成持續(xù)性的慢性氣道炎癥反應，通常表現(xiàn)為刺激性干咳，冷空氣、灰塵、油煙等容易誘發(fā)或加重咳嗽，且發(fā)作頻繁劇烈，很多患者伴咽喉發(fā)癢癥狀。研究顯示，CVA占成人慢性咳嗽的14%～62%，誤診、誤治率均較高，易被誤診為上呼吸道感染、急性支氣管炎等[8]。在我國抗生素大量濫用的環(huán)境下，經(jīng)驗性給予抗生素治療，可增加病原微生物耐藥性變異的風險，導致臨床治療效果不理想，且由于患者長期處于氣道高反應狀態(tài)，可誘發(fā)慢性肺病。孟魯司特鈉可通過對組胺、白三烯等致敏物質(zhì)的釋放產(chǎn)生抑制作用，從而緩解支氣管痙攣，有效降低CVA患者氣道阻力，從而增強肺功能，且該藥物可減少變性原刺激導致的炎癥反應，從而改善患者癥狀，但治療效果不佳，停藥后易復發(fā)，需探索更有效的治療方法[9]。

中醫(yī)認為，寒凝肺絡型CVA的病因病機為痰伏于肺，遇誘因致痰阻氣道，氣道攣急，肺失肅降而發(fā)。CVA發(fā)病的內(nèi)因為臟腑功能不足，正氣存內(nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛，外邪致使痰、濕、瘀盤踞臟腑，膠著混雜而成痼疾難去，導致患者發(fā)病，或遇外邪反復發(fā)；此外，炎性因子導致氣管痙攣，引發(fā)肺絡凝結(jié)并失去宣發(fā)肅降功能，此為哮病寒凝肺絡之態(tài)，當以射干麻黃湯宣肺散寒，化痰平喘[10]。射干麻黃湯方中射干順肺平喘、降逆止咳、下氣、清熱解毒，麻黃宣肺、平喘、解表，兩者合為君藥；生姜宣肺化痰、細辛溫肺助飲，增強散寒驅(qū)飲功效；細辛與五味子形成開闔作用，調(diào)節(jié)肺氣的升降；款冬花具有止咳化痰、潤肺下氣的功效；紫菀發(fā)揮溫肺、消痰功效；法半夏燥濕化痰，大棗調(diào)中和胃，可有效防止過度宣發(fā)傷肺，諸藥共用，共奏宣肺化飲、止咳散寒的之效[11]。本研究中，觀察組患者臨床治療總有效率高于對照組，治療后觀察組患者肺功能指標水平均高于對照組，而證候積分、咳嗽積分均低于對照組，表明射干麻黃湯加減治療寒凝肺絡型CVA可改善患者臨床癥狀與肺功能，且治療效果顯著。

研究表明，正常情況下人體內(nèi)各T淋巴細胞亞群的相互協(xié)調(diào)，從而維持免疫平衡狀態(tài)，其中1型輔助性T細胞（Th1）、2型輔助性T細胞（Th2）兩大亞群互相拮抗，分泌不同的細胞因子，穩(wěn)定機體免疫功能，但當CD4+百分比降低，CD8+百分比升高時，則表明Th1、Th2兩者平衡被打破，可激活異常的免疫應答，導致機體的免疫系統(tǒng)紊亂[12]。此外，CVA的發(fā)生發(fā)展與氣道炎癥細胞、炎癥介質(zhì)及細胞因子之間的相互作用有關，其中IL-4、TNF-α均是與CVA關系密切的炎性因子，IL-4具有刺激B細胞的生長、分化的作用，可激活并誘導巨噬細胞及肥大細胞釋放炎癥因子，加重炎癥反應；TNF-α是一種促炎因子，在受到刺激后可激活中性粒細胞，引起機體發(fā)熱，參與機體的炎癥反應[13]。

現(xiàn)代藥理學研究表明，射干中所含有的鳶尾黃素和鳶尾苷成分，可以減少環(huán)氧酶-2和前列腺素E2的生成，抑制炎性因子的分泌，具有抗炎的作用；同時其還可抑制或延緩病毒的致細胞病變作用，從而抑制病毒細胞的毒性，維持機體免疫功能；紫苑中所含有的化學成分揮發(fā)油，具有拮抗炎性因子組胺的作用，并且能夠抵抗人體內(nèi)多種致病菌，達到減輕患者炎癥反應的目的；麻黃中的生物堿、黃酮等多種成分具有免疫抑制作用，可抑制T淋巴細胞活性，并對B淋巴細胞產(chǎn)生抗體效應，從而維持免疫系統(tǒng)平衡；細辛中所含有的化學成分揮發(fā)油，具有解熱鎮(zhèn)痛、抗炎、免疫抑制、抗抗變態(tài)反應、抑菌、抗病毒、提高機體代謝、祛痰平喘、興奮呼吸的作用；五味子中含有的揮發(fā)油、有機酸、黃酮等化學成分，具有鎮(zhèn)咳、平喘、祛痰、抑制氧自由基、減少過氧化物損傷細胞、提高免疫力等作用，并對白色念珠菌、金黃色葡萄球菌等有一定的抑菌作用；款冬花中含有的黃酮、苯丙素、生物堿、三砧萜、倍半萜類化學成分，具有止咳、祛痰且略有平喘、興奮呼吸、收縮平滑肌的作用；半夏中的揮發(fā)油、L-麻黃堿、精氨酸、三萜類化合物、少量煙堿等化學成分，可通過抑制患者的咳嗽中樞而達到鎮(zhèn)咳化痰的作用[14-15]。本研究中，治療后觀察組患者CD8+百分比及血清IL-4、TNF-α水平均低于對照組，而CD4+百分比、CD4+/CD8+比值均高于對照組，表明射干麻黃湯可降低寒凝肺絡型CVA患者體內(nèi)炎性因子水平，控制機體炎癥反應的發(fā)生，并改善患者免疫功能，從而促進病情恢復。

綜上，在常規(guī)西藥治療的基礎上，采用射干麻黃湯加減治療寒凝肺絡型CVA可提高臨床治療效果，改善患者臨床癥狀，恢復患者肺功能和免疫功能，同時降低患者體內(nèi)炎性因子水平，控制機體炎癥反應的發(fā)生，值得臨床進一步推廣應用。