鄭 艷 黃俊鵬 陳小巖 劉振華

（1 福建省立醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，福建 福州 350000；2 福建省立醫(yī)院病理科，福建 福州 350000）

省有關(guān)G-NEC的臨床研究分析也較少。根據(jù)SEER數(shù)據(jù)庫內(nèi)1973—2012年的2546例NEC患者資料顯示，早期NEC患者中位生存期為38個(gè)月，局部進(jìn)展期患者為16個(gè)月，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者僅為5個(gè)月[3]。本研究目的是收集2012年6月至2020年1月收治的本院86例胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌術(shù)后患者，回顧分析臨床病理特征并進(jìn)行預(yù)后分析，建立預(yù)后模型，為臨床診治工作提供一些依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料 福建省立醫(yī)院2012年6月至2020年1月收治的經(jīng)手術(shù)切除后病理及免疫組化檢查確診為胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者共86例，收集了患者年齡、性別、神經(jīng)脈管侵犯情況、術(shù)后病理分期、血清白蛋白指標(biāo)、Ki67%、術(shù)前NLR比值（白細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)）、Bormann分型、術(shù)后輔助化療情況、隨訪結(jié)果。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者經(jīng)過檢查后確診為胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌；患者無影響該研究的其他類疾?。换颊呋蛘咂浼覍賹τ诒敬窝芯勘硎局橥?，且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者對低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤定義為神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）屬于惡性腫瘤，病理特點(diǎn)為核分裂＞20/10高倍視野和（或）Ki-67指數(shù)＞20%，包括低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌、混合腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌、大細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌、增生性和腫瘤前病變[1]。歐美發(fā)達(dá)國家流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示[3]，胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在胃部腫瘤中僅占6%（其中胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌占10%～15%）。胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌的生物學(xué)行為表現(xiàn)為惡性度高、分化差、生長快、侵襲性強(qiáng)，預(yù)后較差[2]。中國胃癌流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)估算，全國胃癌發(fā)病率為31.38/10萬，農(nóng)村高于城市（35.54/10萬vs.27.80/10萬），男性高于女性（42.85/10萬vs.19.33/10萬）；病死率為22.13/10萬，農(nóng)村高于城市（25.84/10萬vs.18.94/10萬），男性高于女性（29.85/10萬vs.女性14.03/10萬），死亡發(fā)病比為0.72。目前我國多中心大樣本前瞻性的g-NENs流行病學(xué)數(shù)據(jù)比較少，我于本次研究存在疑問；存在其他影響本次研究的疾??；患者存在精神上的認(rèn)知障礙。

1.2 方法

1.2.1 分期及病理學(xué)方法 根據(jù)2017版AJCC第8版胃癌TNM分期進(jìn)行術(shù)后臨床分期。所有標(biāo)本經(jīng)10%甲醛內(nèi)固定，常規(guī)脫水包埋固定，HE染色和免疫組織化學(xué)染色，檢測必需的免疫組化指標(biāo)如突觸素（Syn）、嗜鉻粒素A（CgA）和Ki-67陽性指數(shù)等。計(jì)算Ki-67陽性指數(shù)和核分裂像，核分裂＞20/10高倍視野和（或）Ki67＞20%即診斷為高級別G3級，即診斷為胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌。

1.2.2 患者的治療以及后期隨訪 患者術(shù)后均放置胃腸減壓管、留置導(dǎo)尿、腹腔引流等，并密切監(jiān)測生命體征及腎功能變化，給予常規(guī)治療包括抗感染、營養(yǎng)支持、抑酸、維持水電解質(zhì)平衡、祛痰等；排氣后方可拔除胃管，需經(jīng)營養(yǎng)管滴入適量流質(zhì)腸道營養(yǎng)制劑；排便后可經(jīng)口進(jìn)食，先流質(zhì)再半流質(zhì)。患者出院后，通過病歷中電話進(jìn)行隨訪。從手術(shù)日至隨訪截止日或死亡日計(jì)算為隨訪日期。隨訪至2020年6月30日截止。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 采用Log-rank檢驗(yàn)單因素分析，再將單因素分析得到有意義或可能臨床有意義的變量納入COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析，再繪制Kaplan-Meier生存曲線和Nomogram列線圖。C-index可判斷各種模型區(qū)分能力。P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 G-NEC患者臨床病理特征 本研究中，37例患者為混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌，1例患者為小細(xì)胞癌，低分48例為化神經(jīng)內(nèi)分泌癌48例。所有患者中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移4例，其中單一肝轉(zhuǎn)移1例，腹膜結(jié)節(jié)2例，腹壁結(jié)節(jié)1例，術(shù)中均已切除。術(shù)后行輔助化療的患者有30例，術(shù)后輔助化療方案為奧沙利鉑/伊立替康+氟尿嘧啶（13例）、紫杉醇+替吉奧（1例）、紫杉醇+鉑類（3例）、依托泊苷+鉑類（5例），多柔比星+奧沙利鉑+氟尿嘧啶4例，口服氟尿嘧啶（4例），療程為1～6周期。見表1。

表1 86例患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床病例特征

2.3 隨訪結(jié)果 2例患者失訪，32例患者存活，52例患者死亡，均為腫瘤相關(guān)性死亡。隨訪生存時(shí)間5～75個(gè)月，中位隨訪生存時(shí)間37個(gè)月，1年生存率85%。

2.4 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果 COX單因素分析顯示與患者預(yù)后有關(guān)的因素是腫瘤T、N分期、AJCC分期、術(shù)前NLR、神經(jīng)是否受累（P＜0.05）；與預(yù)后有關(guān)的因素可能是脈管是否累及、術(shù)后輔助化療（P=0.108），多因素分析示的T4、N3、M1分期、神經(jīng)是否受累是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表2。

表2 COX回歸模型分析影響G-NEC預(yù)后的臨床病理資料表

2.5 繪制生存曲線 將COX單因素分析得出的與患者預(yù)后有關(guān)的因素采用K-M法進(jìn)行繪制生存曲線，具體結(jié)果見圖A、B、C、D。

2.6 繪制Nomogram列線圖 見圖E。

圖E Nomogram圖（C-index指數(shù)為0.829，生存率預(yù)測為中等準(zhǔn)確度）

3 討論

本研究回顧性收集的均為根治術(shù)后患者,術(shù)后分期屬于Ⅱ～ⅢI期的患者比例大，早晚期患者比例很少，多為III期患者進(jìn)行術(shù)后輔助化療。根據(jù)COX單因素分析，提示腫瘤T、N分期、AJCC分期、術(shù)前NLR、脈管和神經(jīng)是否受累與患者預(yù)后有關(guān)，根治性切除手術(shù)和輔助化療可改善G-ENC患者生活質(zhì)量，延長生存時(shí)間，使該研究中患者中位生存時(shí)間延長至37個(gè)月。多因素分析得出T4、N3、M1分期、神經(jīng)是否受累是G-NEC患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子，生存時(shí)間6～61個(gè)月，中位生存時(shí)間19個(gè)月，與福建協(xié)和醫(yī)院黃昌明團(tuán)隊(duì)、程化賓等國內(nèi)學(xué)者研究大致相符[1,4]。因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療可改善患者預(yù)后。

根治性手術(shù)及淋巴結(jié)清掃術(shù)是胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌以的主要治療方法，放療和化療是因各種原因無法手術(shù)、拒絕手術(shù)切除或晚期轉(zhuǎn)移的患者合理且有效的治療策略，但G-NEC術(shù)后輔助化療指征及術(shù)后輔助化療方案尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家共識，是否行術(shù)后輔助化療的主要依據(jù)為術(shù)后病理分期、K167增殖指數(shù)、患者個(gè)體情況等，術(shù)后輔助化療首選含鉑方案，通常選EP方案（依托泊苷+順鉑）。但本研究結(jié)果提示術(shù)后輔助治療與預(yù)后無關(guān)，可能是因?yàn)楸狙芯炕颊咝g(shù)后輔助化療指征及方案均參考胃癌，EP方案使用少，還有可能因?yàn)榛颊咝g(shù)后輔助化療的例數(shù)少。

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)NLR的升高預(yù)示著腫瘤患者更差的預(yù)后及更短的生存期[5-6]。目前機(jī)制多認(rèn)為是腫瘤患者體內(nèi)引發(fā)炎性反應(yīng)，可提供各種生物激活分子，有利于腫瘤生長，癌細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移以及其他誘導(dǎo)信號。此外，炎性細(xì)胞還會分泌一些化學(xué)物質(zhì)，加速腫瘤的惡化過程并加速其進(jìn)展轉(zhuǎn)移[7-8]。本回顧性研究亦將術(shù)前的NLR納入進(jìn)行分析，并且通過統(tǒng)計(jì)分析顯示NLR較高的患者預(yù)后較差（Logrank值=4.02，P=0.045）。后續(xù)我們可能需要更大樣本量來證實(shí)，同時(shí)為目前熱門的腫瘤免疫治療做進(jìn)一步基礎(chǔ)研究鋪墊。

本組數(shù)據(jù)顯示Ki67指數(shù)并不能影響患者預(yù)后，P=0.414，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但部分國內(nèi)學(xué)者[7-8]的研究結(jié)果認(rèn)為以將Ki-67指數(shù)55%作為分界，數(shù)值越大，預(yù)后越差，本研究的結(jié)果與他們不符合，考慮與本研究樣本量小可能有關(guān)，后期需要更大樣本來進(jìn)一步證實(shí)。

本研究繪制Nomogram列線圖構(gòu)建了本研究G-NEC患者預(yù)后的預(yù)測模型，顯示中等預(yù)測準(zhǔn)確度，為以后臨床預(yù)測預(yù)后工作提供一些幫助。

該研究屬于回顧性研究，尚有不足之處，如術(shù)前血清腫瘤標(biāo)志物檢查的項(xiàng)目不統(tǒng)一、不規(guī)范，術(shù)后輔助化療方案及療程參差不齊、術(shù)后輔助化療缺失等。希望后續(xù)研究能夠得到更統(tǒng)一、有可比性的臨床數(shù)據(jù)，使研究更加科學(xué)完整。