王 靜 ，唐蓮芳 ，顧美群 ，許小艷 ，余建華 ，何 山 ，李紫薇 ，畢 凱 ，劉麗巧 ，趙 瓊 ，米弘瑛

（1）大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，云南 大理 671003；2）云南省第一人民醫(yī)院兒科，云南 昆明 650032）

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是指新生兒因多種原因引起腸管壞死性疾病，以腹脹、便血為主要癥狀，腹部X 線平片以部分腸壁囊樣積氣為特征，是新生兒最嚴(yán)重的消化道急癥，已成為新生兒科最為棘手的問題之一[1?3]。對于NEC 的預(yù)防、早期診斷、臨床監(jiān)測和治療一直都是新生兒領(lǐng)域的研究熱點[4?5]。因此，探討新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）發(fā)生的高危因素及其早期臨床特點，在臨床工作中對NEC 保持高度預(yù)警，并對有高危因素的患兒盡早進行干預(yù)，對NEC 的診治及預(yù)后具有重大意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收 集2017 年11 月22 日 至2020 年11 月22日在云南省第一人民醫(yī)院NICU 確診為NEC 的患兒95 例為NEC 組，其中Bell-Ⅰ期有19 例（20.0%），Bell-Ⅱ期 有54 例（56.8%），Bell-Ⅲ期 有22 例（23.1%），按照1∶1 配對比例，選取同期95 例非NEC 患兒作為對照組。入選標(biāo)準(zhǔn)：按照第5 版《實用新生兒學(xué)》NEC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)及Bell 分期標(biāo)準(zhǔn)[6?7]，將出現(xiàn)下列特征：輕度腹脹、胃潴留、糞便潛血陽性，影像學(xué)表現(xiàn)為正?；蜉p度腸管擴張的患兒納入可疑NEC 診斷及Bell-I 期（早期NEC）；將出現(xiàn)腹部觸痛、腸鳴音消失，影像學(xué)出現(xiàn)腸管擴張、梗阻、腸壁積氣等即為確診病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性發(fā)育不良、遺傳代謝疾病、消化道畸形等。本次研究已通過醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

本次研究采用回顧性病例對照研究方法，并收集患兒相關(guān)臨床資料及母親圍產(chǎn)期合并癥，收集臨床資料如下：（1）一般情況:性別、出生體重、胎齡、產(chǎn)式、是否為試管兒等;（2）母親圍產(chǎn)期合并癥:胎膜早破、前置胎盤、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、妊娠期合并甲減等;（3）患兒確診為NEC 前的合并癥：窒息、感染、心肌損傷、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂、低蛋白血癥、機械通氣等。（4）NEC 臨床表現(xiàn)、炎癥指標(biāo)、影像學(xué)檢查等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0 進行統(tǒng)計學(xué)分析，運用χ2檢驗或連續(xù)矯正或Fisher 精確檢驗篩選對NEC 的發(fā)生有影響的變量，再將納入的變量進行多因素Logsitic 回歸分析，胎齡、體重等計量資料，符合方差齊性檢驗的數(shù)據(jù)采用t檢驗，對樣本總體分布不明或者不符合方差齊性檢驗的數(shù)據(jù)采用非參數(shù)秩和檢驗，而等級資料運用Spearman 秩相關(guān)檢驗方法，檢驗水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NEC 組及對照組的一般資料對比

NEC 組患兒共95 例，其中女39 例（41%），男56 例（58.9%），順產(chǎn)39 例（41%），剖宮產(chǎn)53例（55.7%），試管兒33 例（34.7%），胎齡（32.52±3.38）周，出生體重（1.77±0.69）kg。對照組95 例，其中女46 例（48.4%），男49 例（51.5%），順產(chǎn)53 例（55.7%），剖宮產(chǎn)40 例（42.1%），試管兒10例（10.5%），胎齡38.37±2.38周，出生體重（2.92±0.63）kg。2 組患兒的剖宮產(chǎn)、試管兒、胎齡、出生體重等差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 2 組患兒圍產(chǎn)期合并癥及住院期間并發(fā)癥比較

本次收集患兒母親妊娠期間合并癥，關(guān)于患兒母親圍產(chǎn)期合并癥資料均由云南省第一人民醫(yī)院產(chǎn)科提供。其中NEC 組，胎膜早破30 例（31.5%）、前置胎盤7 例（7.3%）、宮內(nèi)生長受限12 例（12.6%）、妊娠期糖尿病22 例（23.2%）、妊娠期高血壓21 例（22.1%）、妊娠期合并甲減8 例（8.4%）。對照組中患兒母親合并胎膜早破17 例（17.8%）、前置胎盤2 例（2.1%）、宮內(nèi)生長受限2例（2.1%）、妊娠期糖尿病18 例（18.9%）、妊娠期高血壓6 例（6.3%）、妊娠期合并甲減11 例（11.6%），胎膜早破、宮內(nèi)生長受限及妊娠期高血壓所占構(gòu)成比明顯高于對照組，見表2。而窒息、感染、心肌損傷、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂、低蛋白血癥等所占構(gòu)成比明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表2 NEC 患兒母親圍產(chǎn)期合并癥分析[n=95，n（%）]Tab.2 Analysis of perinatal complications in mothers of children with NEC [n=95，n（%）]

表3 確診為NEC 時患兒自身合并癥分析[n=95，n（%）]Tab.3 Analysis of self complications in children with NEC[n=95，n（%）]

上述差異具有統(tǒng)計學(xué)意義的因素作為自變量，是否患有NEC 作為因變量，運用二分類Logistic回歸分析（變量賦值見表4），可知早產(chǎn)、低出生體重、感染、機械通氣等是NEC 發(fā)病的顯著預(yù)測危險因素，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表5。

表4 Logistic 回歸分析各變量的賦值Tab.4 Logistic regression analysis of the assignment of variables

表5 NEC 患兒可能存在的高危因素分析Tab.5 Analysis of possible high risk factors in children with NEC

2.3 早期NEC 與確診NEC 的臨床資料比較

由統(tǒng)計可知，NEC 組患兒在早期臨床表現(xiàn)中出現(xiàn)精神差有30 例（31.5%），吐奶15 例（15.7%），胃潴留53 例（55.7%），腹脹58 例（61%），僅少部分出現(xiàn)腸鳴音減弱，而出現(xiàn)糞便隱血陽性者僅11例（11.5%），而此部分患兒病情進展快，往往病情更嚴(yán)重。此結(jié)果顯示，NEC 的早期以腹脹、胃排空延遲或者胃潴留、精神差為主要臨床表現(xiàn)。

早期NEC 組與NEC 確診組相比，白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、血小板等差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而C 反應(yīng)蛋白及降鈣素原指標(biāo)明顯低于確診組（P<0.05）見表6，為進一步明確上述炎癥指標(biāo)與疾病進展的關(guān)系，運用Spearman 秩相關(guān)檢驗統(tǒng)計量，其中白細胞及中性粒細胞與疾病嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性，其中淋巴細胞、血小板秩相關(guān)系數(shù)均為負數(shù)，表示二者與疾病嚴(yán)重程度成負相關(guān)（P <0.05），而C 反應(yīng)蛋白和降鈣素原均與疾病嚴(yán)重程度成正相關(guān)（P<0.05），見表7。

表6 早期NEC 組與確診NEC 組炎癥指標(biāo)的對比[n=95，（）]Tab.6 Comparison of inflammatory indexes between early NEC group and diagnosed NEC group [n=95，（）]

表6 早期NEC 組與確診NEC 組炎癥指標(biāo)的對比[n=95，（）]Tab.6 Comparison of inflammatory indexes between early NEC group and diagnosed NEC group [n=95，（）]

*P <0.05。

表7 炎癥指標(biāo)與NEC 嚴(yán)重程度的Spearman 秩相關(guān)分析[n=95]Tab.7 Spearman rank correlation analysis between inflammatory indexes and NEC severity [n=95]

3 討論

壞死性小腸結(jié)腸炎是新生兒急腹癥中最常見的以進行性全身和胃腸道癥狀為特征的疾病，病情進展快，死亡率高，發(fā)病機制具有多因素性、復(fù)雜性等特點，目前仍然是國內(nèi)外研究的焦點[8]。NEC 的發(fā)生通常在喂養(yǎng)后進行性加重，在許多情況下往往導(dǎo)致彌漫性腸壞死，最終引發(fā)敗血癥，甚至死亡。總生存率近30a 并未得到明顯改善，可能是受到目前早期NEC 缺乏特異性診斷方式的影響[2]。目前尚無NEC 的特定化驗室檢查，早期無明顯影像學(xué)改變，主要靠臨床診斷。近些年關(guān)于NEC 的臨床研究大多忽視對于早期疾病特點的分析，此次研究對以往提出的NEC 高危因素進行驗證，并且基于以往研究的不足，針對早期NEC臨床特點進行系統(tǒng)的回顧性分析，總結(jié)出早期NEC 的臨床特點。旨在通過掌握早期NEC 臨床的特點，從而對其進行早期干預(yù)，這對降低NEC 的死亡率有重大意義。

早產(chǎn)一直以來都被新生兒科醫(yī)務(wù)人員密切關(guān)注，是圍產(chǎn)期發(fā)病率和死亡率的主要原因[9]。隨著醫(yī)療條件及技術(shù)水平的不斷提高，早產(chǎn)兒數(shù)量不斷增加，因此，NEC 在早產(chǎn)兒中的發(fā)病率呈上升趨勢[10?11]。早產(chǎn)一般伴隨著低體重，同時患兒的各個器官系統(tǒng)發(fā)育不完全，特別是極低體重嬰兒，尚未建立完整腸道屏障的微生態(tài)平衡，因其免疫功能不成熟,它們對感染的抵抗力較低，故早產(chǎn)、低體重、感染是NEC 發(fā)病的獨立高危因素是毋庸置疑的[12?13]。由于NEC 患兒中80%以上都是早產(chǎn)，而只有孕周大于34 周以上的患兒肺部才能完全發(fā)育成熟，故大部分患兒入院時或者治療中需使用呼吸機輔助通氣。故此次研究發(fā)現(xiàn)，機械通氣也與NEC 的發(fā)生密切相關(guān)，呼吸機的應(yīng)用常常導(dǎo)致胃腸道脹氣，對腸壁產(chǎn)生氣壓損傷，較高氧濃度會引起腸道厭氧菌群失調(diào)，輔助呼吸同時也必須接受鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛治療，鎮(zhèn)靜劑的使用必然會抑制腸道的蠕動，故呼吸機的使用是否會誘發(fā)NEC，需待進一步研究。

研究顯示合理的腸內(nèi)喂養(yǎng)可以降低NEC 發(fā)生的機率[14]，，而新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的最新臨床治療指南中提出[15]，新生兒的喂養(yǎng)推薦首選母乳喂養(yǎng)，當(dāng)母乳不足或缺乏時推薦采用捐贈人乳替代，或推薦使用標(biāo)準(zhǔn)配方奶。母乳是一種強大的TLR4 抑制劑，而TLR4 基因突變導(dǎo)致人類NEC 風(fēng)險增加，多項研究顯示，母乳喂養(yǎng)可將降低NEC 發(fā)生的風(fēng)險[16?17]，，并且提倡盡早進行腸內(nèi)喂養(yǎng)[18?19]，對病情危重的患兒采取微量喂養(yǎng)方式，嚴(yán)格控制奶量增減速度，施行邊喂養(yǎng)邊觀察，尤其密切關(guān)注其腹部體征。

NEC 的基本特征是腸道炎癥性疾病，故必然存在化驗室炎癥指標(biāo)的變化，隨著NEC 病情的進展，如白細胞（WBC）、中性粒細胞（N）、淋巴細胞（L）、血小板（PLT）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）等會出現(xiàn)動態(tài)反應(yīng)，且與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，故可預(yù)測病情變化[20]。既往關(guān)于NEC 患兒血常規(guī)的研究結(jié)果表明，白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、血小板等與NEC 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，且隨NEC 嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。而本次研究發(fā)現(xiàn)，白細胞計數(shù)與病情嚴(yán)重程度并無明顯相關(guān)性，與以往研究結(jié)果并不一致。

白細胞在新生兒期間有自身的生理性特點，出生后隨日齡發(fā)生動態(tài)變化[21]，當(dāng)機體出現(xiàn)感染時白細胞可出現(xiàn)升高，但當(dāng)感染嚴(yán)重時，尤其出現(xiàn)敗血癥時，白細胞計數(shù)可低于5×109/L，可同時伴隨紅細胞或者血小板的下降，而此時白細胞計數(shù)減少比升高更有意義[22]。由于新生兒期白細胞呈動態(tài)變化，且重癥感染會導(dǎo)致白細胞減少，故單獨白細胞計數(shù)的多少與炎癥的嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性，需結(jié)合臨床表現(xiàn)及其它炎癥因子綜合評估，因此可解釋此次Spearman 秩相關(guān)檢驗分析中白細胞計數(shù)為何與NEC 的病情嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性。綜合上述分析，可見對于早期NEC 來說，CRP 及PCT 更有利于病情的診斷，其動態(tài)變化更有利于疾病嚴(yán)重程度的監(jiān)測。

早期NEC 腹部平片已腸腔積氣為主要表現(xiàn)，而腸腔積氣是許多消化道疾病都可出現(xiàn)的征象，包括腸梗阻、消化道畸形等，因此腹部立位X 片檢查對于早期NEC 的診斷意義并不明顯，但對臨床確診NEC 仍有重要價值。此次NEC 組研究樣本，所有患兒診斷NEC 時，均以腹部立位X 片檢查為主要影像學(xué)檢查方法，大部分表現(xiàn)為腸壁積氣、擴張，少部分輕者僅表現(xiàn)腸道稍積氣，嚴(yán)重者伴有氣-液平面，偶有典型的門靜脈積氣征象。在早期NEC 時，僅17 例行腹部立位X 片檢查，其中8 例表現(xiàn)為腸管稍積氣，4 例表現(xiàn)為腸腔積氣稍擴張，5 例表現(xiàn)正常。而按照Bell 分期中病情診斷為I 級有19 例（20%），表現(xiàn)為積氣擴張者1 例，表現(xiàn)為反射性腸郁張者1 例，2 例表現(xiàn)為腸腔稍積氣，余表現(xiàn)為腸腔明顯積氣，相對于早期NEC，Bell-I 期中的患兒大部分表現(xiàn)為腸腔積氣更明顯。

近年來，由于腹部超聲技術(shù)的逐漸提高，其在NEC 的臨床診斷方面的運用越來越頻繁[23?24]。腹部超聲可以直接觀察腸壁厚度、腸壁回聲結(jié)構(gòu)、腸蠕動和血液灌注等動態(tài)成像，對患兒腸壁水腫及腸道蠕動情況相比腹部立位X 片更敏感，近年來一些國內(nèi)外研究者提出，腹部超聲對于早期NEC 診斷的靈敏度和特異性均高于腹部X 片[25?26]。盡管如此，目前NEC 的明確診斷還是以腹部立位X 片為主要診斷依據(jù)。

綜上所述，患兒在NEC 的早期主要以腹脹、胃潴留為主要臨床表現(xiàn)，同時伴有炎癥指標(biāo)的升高，而CRP 及PCT 相比白細胞有利于病情判斷，而早期影像學(xué)檢查往往無特征性變化，僅僅表現(xiàn)為腸道積氣，對于疾病的診斷意義并不大，但仍有一定的預(yù)測價值。故臨床上當(dāng)患兒同時出現(xiàn)腹脹、胃潴留、炎癥指標(biāo)升高，影像學(xué)檢查提示腸腔有積氣時，需密切關(guān)注患兒精神狀態(tài)、喂養(yǎng)情況及腹部體征，警惕NEC 的發(fā)生，必要時進行早期干預(yù)。