楊學平 綜述 何茹 審校

中國醫(yī)科大學人民醫(yī)院(遼寧省人民醫(yī)院)心理科，遼寧 沈陽 110016

心境障礙是一類常見的情感性疾病，包括雙相情感障礙(bipolar affective disorder，BD)和抑郁障礙(depressive disorder)。其中，雙相情感障礙的臨床表現(xiàn)以既有躁狂或輕躁狂發(fā)作、又有抑郁發(fā)作為主要特點。而抑郁障礙則以情緒或心境低落為主要表現(xiàn)，同時伴有不同程度的認知和行為改變，及可伴有幻覺、妄想等精神病性癥狀[1]。心境障礙會帶來很多不良后果。例如，重度抑郁障礙(major depressive disorder，MDD)是最常見的精神障礙及致殘的主要原因，會影響情緒、神經(jīng)化學平衡、睡眠模式等，在世界范圍內(nèi)可影響1 億成年人，部分患者會自傷、自殺，甚至因此死亡[2]。此外，心境障礙可以與多種軀體疾病共病，且可延長疾病的病程、增加治療的難度和時間，及花費更多的費用。在臨床上，心境障礙與自身免疫性甲狀腺炎(autoimmune thyroiditis，AIT)的共病就很常見。

自身免疫性甲狀腺炎是一種自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)，指的是甲狀腺的炎癥，也被稱為慢性自身免疫性甲狀腺炎和慢性淋巴細胞甲狀腺炎，主要類型包括橋本甲狀腺炎(Hashimoto"s thyroiditis，HT)等。普遍認為這類疾病的產(chǎn)生與遺傳易感性、環(huán)境因素和免疫障礙有關(guān)，是后天甲狀腺功能減退的最常見原因。病理機制涉及形成抗甲狀腺抗體，通過細胞和抗體介導的免疫過程破壞甲狀腺細胞，攻擊甲狀腺組織，最終導致甲狀腺組織漸進纖維化的過程。其中，婦女更有可能出現(xiàn)AIT[3-4]。最常見的實驗室指標是甲狀腺刺激激素(thyroid-stimulatinghormone，TSH)的升高和游離甲狀腺素(free thyroxine，fT4)的降低，及抗甲狀腺過氧化物酶自體抗體(anti-thyroid peroxidase autoantibodies，anti-TPOAb)的增加。然而在疾病的早期，由于疾病對于甲狀腺細胞的破壞可能是間歇性的，所以其實驗室指標也可能是正常的。因此，這也給疾病的診斷帶來一定的挑戰(zhàn)，甚至有的患者到病程后期才被診斷[3-4]。

一直以來的研究表明，甲狀腺與情緒本身兩者之間關(guān)聯(lián)密切，在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中常相互影響，所以，心境障礙和AIT 在臨床有很高的發(fā)生率和共病幾率。本綜述側(cè)重心境障礙與AIT之間的關(guān)聯(lián)研究方面，分別從兩者的發(fā)病特點、相互影響、共病的可能因素及治療預防措施等方面進行闡述。

1 心境障礙與自身免疫性甲狀腺炎的相關(guān)性研究

1.1 心境障礙的患者更容易出現(xiàn)自身免疫性甲狀腺炎 既往研究證據(jù)表明，免疫功能障礙和心境障礙之間本身存在病理生理學相關(guān)性。對于抑郁癥和雙相情感障礙的患者，更容易發(fā)生甲狀腺功能異常，進而發(fā)展為AIT。正常情況下，一般人群中AIT 的患病率在5%～14%[5]。但是在心境障礙的患者中，甲狀腺功能異常及甲狀腺炎的發(fā)生率會有一定程度的增加。在一項精神科門診評估精神分裂癥及抑郁癥與AIT 之間關(guān)系的臨床研究中，通過測量TSH、fT3(free thyroxine，fT3)、fT4、抗TPO抗體及甲狀腺超聲波檢查的結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者中發(fā)生抗TPO抗體病理性升高的比例較高。統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，與精神分裂癥患者相比，抑郁癥或雙相心境障礙的患者發(fā)生AIT 的機率會高出十倍[5]。此外，一項系統(tǒng)的論述研究結(jié)論也表明，雙相情感障礙與甲狀腺功能障礙具有關(guān)聯(lián)性，BD患者腦部邊緣區(qū)域的甲狀腺蛋白表達會有減少，研究認為這可能與神經(jīng)成像報告發(fā)現(xiàn)的BD患者腦部皮質(zhì)邊緣組織體積和神經(jīng)生理活性的減少有關(guān)，從而導致BD患者更容易發(fā)生和發(fā)展AIT，尤其是對于女性[6]，這也與AIT 的性別分布特點一致。所以，不同研究的結(jié)果都說明了心境障礙的患者更易出現(xiàn)自身免疫問題及甲狀腺功能異常，存在發(fā)生甲狀腺炎的基礎，更易出現(xiàn)AIT。

1.2 自身免疫性甲狀腺炎的患者更容易出現(xiàn)心境障礙 對于患有自身免疫性甲狀腺疾病的患者，研究發(fā)現(xiàn)他們更容易出現(xiàn)最病理性的心理社會結(jié)果，出現(xiàn)抑郁焦慮等不良情緒，而AIT 作為最常見的自身免疫性甲狀腺疾病，其患者更容易表現(xiàn)出更差的心理狀況。相關(guān)研究通過心理量表測評、精神病學訪談及甲狀腺超聲檢查等方式，發(fā)現(xiàn)甲狀腺免疫本身與情緒癥狀有關(guān)，容易出現(xiàn)抑郁等問題[7]。但是，這些研究由于缺乏血清抗甲狀腺抗體及甲狀腺激素水平等生物分子學方面的證據(jù)支持，所以得出的結(jié)論還不夠精確。而另一項對36 174個樣本進行的關(guān)于AIT與抑郁焦慮的Meta 分析也表明，AIT 患者除了軀體并發(fā)癥，還可能經(jīng)歷精神疾病。橋本氏甲狀腺炎、AIT 患者在標準化抑郁癥評估的得分明顯較高，可發(fā)展抑郁癥的癥狀或達到抑郁診斷的標準[8]，并且與患者是否接受左甲狀腺素替代治療無關(guān)，這也說明甲狀腺自身免疫對患者的心理健康存在影響[9]。所以從臨床表現(xiàn)來看，患有自身免疫性甲狀腺疾病的患者容易出現(xiàn)情緒的問題，AIT患者易發(fā)生抑郁型心境障礙。雖然，目前尚缺乏AIT 患者中雙相情感障礙發(fā)生率方面的研究，但也足以說明對于AIT 的患者，不僅要進行治療軀體疾病本身，也要積極關(guān)注心理狀況的必要性。

1.3 心境障礙與自身免疫性甲狀腺炎之間的相互影響 無論是心境障礙增加了AIT 的發(fā)生率，還是AIT 患者更易出現(xiàn)心境障礙，都說明兩者之間聯(lián)系密切，而在兩者共病的病程中，可以通過甲狀腺功能或抗甲狀腺抗體等方面的介導來產(chǎn)生相互作用影響。已有證據(jù)表明，免疫改變及甲狀腺激素在抑郁癥的主要發(fā)病機制中起著重要的作用。所以，AIT 對心境障礙的影響也主要體現(xiàn)在甲狀腺激素水平變化對心境障礙癥狀及與發(fā)病機制有關(guān)的治療的影響上。研究證實，甲狀腺本身的相關(guān)化驗指標如抗TPO 抗體、甲狀腺激素水平與心境障礙的嚴重程度相關(guān)。例如，在對使用甲狀腺激素替代療法的橋本氏甲狀腺炎患者的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，患者的認知功能可能會通過甲狀腺激素作用的改變以及自身免疫過程而受到影響。與FT3、FT4相比，抗TPO抗體的升高會通過影響患者的認知功能，進而更可能導致患者出現(xiàn)抑郁癥狀，及與更多的抑郁癥狀有關(guān)[9]，提示甲狀腺功能異?？赡軙又匾钟舭Y的嚴重程度。不過，該研究也指出，將來仍需要研究來進一步確定這種關(guān)聯(lián)的確切因果關(guān)系。并且，雖然有的研究結(jié)果表明抑郁癥的嚴重程度與TSH或抗甲狀腺抗體有關(guān)，但有的研究卻指出其與其他甲狀腺功能指標及抗甲狀腺抗體無關(guān)[10]。對于不同研究中研究結(jié)論的差異，可能是由于研究人群、研究方法等研究條件的不同，所以，將來還需要進一步的研究來確定研究細節(jié)及其對研究結(jié)論的影響。不過，甲狀腺相關(guān)的不同化驗指標與心境障礙的嚴重程度相關(guān)，說明與甲狀腺功能聯(lián)系密切的AIT 與心境障礙的嚴重程度有關(guān)，并且是通過甲狀腺功能、抗甲狀腺抗體等來介導實現(xiàn)的。

2 心境障礙和自身免疫性甲狀腺炎共病的常見因素及病理機制

面臨心境障礙風險的人群患AIT的風險較高，反之亦然，這意味著兩者存在共同的發(fā)病機制，易發(fā)生共病。而目前研究中發(fā)現(xiàn)兩者共病可能存在一些因素或病理機制的影響，以下簡單歸納一些研究發(fā)現(xiàn)的觀點：

2.1 常見因素的影響 對于心境障礙患者中容易出現(xiàn)AIT 的原因是多方面的。例如，除了與研究證實的病理機制、基因易感性等因素有關(guān)外，甲狀腺本身受藥物影響產(chǎn)生的不良后果也可能導致AIT 的發(fā)生。例如，正在治療心境障礙使用的藥物就可能與甲狀腺功能的異常有關(guān)系。KRASZEWSKA等[11]通過比較長期接受鋰治療和接受其他情緒穩(wěn)定藥物而未接受鋰治療的雙相心境障礙患者的甲狀腺的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)現(xiàn)，與未接受鋰治療的患者相比，鋰治療患者的TSH和fT4的水平明顯較高、甲狀腺的體積明顯增大，而fT3水平較低。在長期接受鋰治療的雙相情感障礙及重度抑郁癥的患者與對照組的對比研究中也發(fā)現(xiàn)，接受鋰治療組患者的甲狀腺總體積、三碘甲狀腺素、甲狀腺素、TSH 的平均分數(shù)均顯著增加[12]。這些研究結(jié)果說明，某些治療藥物可能會影響甲狀腺的激素水平和體積，但這會不會潛在導致AIT的易感和發(fā)生，還需要將來進一步的研究確定。

而對于AIT 患者易出現(xiàn)心境障礙的原因，不同的研究證實這與AIT導致的甲狀腺功能異常有關(guān)。病例對照研究的結(jié)果表明，甲狀腺功能減退病例組抑郁癥的患病率高于健康對照組[13]，說明甲狀腺功能異常與抑郁的發(fā)生有關(guān)。而對于甲狀腺功能異常進一步影響情緒的原因，人們也做了相關(guān)的研究分析。認為大腦是甲狀腺激素的一個重要靶器官，所以疾病導致的甲狀腺激素水平的變化或使用的治療藥物可能會導致腦部功能如認知能力的下降，使AIT 患者處理現(xiàn)實問題的能力降低，進而容易出現(xiàn)心境障礙。雖然，有研究指出甲狀腺功能水平可能并不會影響以記憶和執(zhí)行功能為主的認知功能，但是仍表明其可能會對執(zhí)行職能的決策方面產(chǎn)生影響[14]。不過，這些結(jié)論仍需要進一步應用功能影像學等技術(shù)的深入研究來解釋說明，以明確甲狀腺及甲狀腺功能變化對認知及腦部功能是否會有影響，從而導致心境障礙的發(fā)生。此外，甲狀腺功能異常除了引起臨床癥狀，也會帶來性功能障礙等不良后果，從而加重患者的心理負擔，成為產(chǎn)生心境障礙的不良應激因素，這在研究中也得到了證實。研究發(fā)現(xiàn)，在橋本氏甲狀腺炎的患者中，同時發(fā)生甲狀腺功能減退和性功能障礙的婦女更容易發(fā)生抑郁癥狀，提示疾病不良后果會給患者帶來心理壓力[15]，進而產(chǎn)生一些情緒問題。當然，對于壓力產(chǎn)生的不良后果，還需要考慮個體對壓力刺激的應對策略和適應力的不同，需要考慮個體的差異，即并非所有個體面對壓力性刺激都會產(chǎn)生負面影響[16]。所以，如何優(yōu)化易感壓力人群的應對方式，比如是否可以通過心理健康講座、父母的養(yǎng)育方式、學校教育模式的改善等方面來實現(xiàn)，也是將來心理學研究領(lǐng)域應該探討的地方。

2.2 其他病理機制的影響

2.2.1 神經(jīng)內(nèi)分泌機制上的重疊 之前的研究表明，下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)和下丘腦-垂體-甲狀腺(hypothalamic-pituitary-thyroid，HPT)的改變是抑郁癥中重要的神經(jīng)內(nèi)分泌異常。HPT 軸功能障礙的患者容易出現(xiàn)入睡困難、體質(zhì)量減輕和胃腸道癥狀、疲勞、抑郁情緒等，HPA 軸功能障礙的患者容易出現(xiàn)激動癥狀和認知障礙[1]，說明了神經(jīng)內(nèi)分泌與情緒及相關(guān)表現(xiàn)關(guān)聯(lián)密切。新近的神經(jīng)成像和分層技術(shù)的研究結(jié)果揭示了參與影響心境障礙發(fā)展的神經(jīng)元回路結(jié)構(gòu)體積及形態(tài)的變化。比如，心境障礙患者的大腦形態(tài)變化主要發(fā)生在調(diào)節(jié)情緒和認知功能的前邊緣皮層、海馬和杏仁核等部位，這些區(qū)域的細胞計數(shù)、密度和形態(tài)均發(fā)生了變化，這些微觀研究的數(shù)據(jù)從組織化學研究角度對于疾病的發(fā)生進行了寶貴的補充，證實了單胺能、γ-氨基丁酸能和谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)在心境障礙及其他精神障礙發(fā)病中的作用[17]。從癥狀的表達和微觀研究領(lǐng)域，證實神經(jīng)內(nèi)分泌對情緒的重要影響，參與了心境障礙的發(fā)生，而與甲狀腺密切相關(guān)的HPT 與AIT 的發(fā)生同樣關(guān)聯(lián)密切，說明神經(jīng)內(nèi)分泌對于心境障礙和AIT 的發(fā)病可能存在重疊作用，參與了兩者共病的因素。

2.2.2 免疫系統(tǒng)本身與心境障礙的病因關(guān)系密切 一直以來，包括抑郁癥在內(nèi)的精神疾病的病理生理機制都是基于單胺神經(jīng)遞質(zhì)來研究和證實的。然而，臨床表現(xiàn)、疾病過程和治療反應的異質(zhì)性表明其還涉及其他機制。既往的證據(jù)已經(jīng)表明免疫系統(tǒng)，特別是炎癥和自身免疫在抑郁癥等疾病的病因中發(fā)揮作用。而新的研究也發(fā)現(xiàn)非免疫細胞中的先天免疫信號系統(tǒng)與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)，這可能與參與免疫炎癥的某些蛋白質(zhì)、多不飽和脂肪酸等介質(zhì)有關(guān)[18]，所以，先天性免疫系統(tǒng)功能與心境障礙有關(guān)。而以橋本甲狀腺炎為代表的AIT疾病與遺傳和環(huán)境因素引起的免疫系統(tǒng)對甲狀腺的攻擊行為有關(guān)[19]，所以推測，與心境障礙和AIT 均有密切聯(lián)系的免疫系統(tǒng)，可能介導和參與了兩者共病的發(fā)生。但是，將來還需要進一步的研究來明確具體的影響途徑及因果關(guān)系，也希望通過這些研究能更好地了解免疫系統(tǒng)的作用及改變精神病學的模式，為這些疾病提供新的機制視角和治療方法。當然，這也需要臨床醫(yī)生和研究人員密切合作，以提供高質(zhì)量的轉(zhuǎn)化研究，從而應用于臨床實踐。

2.2.3 其他細胞分子學上的機制研究 在心境障礙的患者中，觀察到造血及神經(jīng)元生長因子如大腦衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子(neurotrophic factor，BDNF)、干細胞因子(stem cell factor，SCF)、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白2 (insulin-like growth factor-binding protein 2，IGFBP-2)、表 皮 生 長 因 子 (epidermal growth factor，EGF)和白介素7(interleukin 7，IL-7)等的生長及分化異常，這也是甲狀腺自身免疫疾病的基礎[20]。所以，推測兩者從分子學角度也存在共病的基礎。

所以，心境障礙和AIT共病的因素是多方面的，但對于具體細節(jié)的闡釋還需要進一步的深入研究，對于這些風險因素及病理機制的系列研究有利于治療和預防措施的確定。

3 心境障礙和自身免疫性甲狀腺炎共病的治療及預防

3.1 疾病治療 對于心境障礙和AIT 共病的治療，目前還是藥物治療為主。不過，通過對相關(guān)病理機制的研究，也在不斷發(fā)現(xiàn)新的治療方法，并轉(zhuǎn)化到臨床實踐中。比如，通過研究發(fā)現(xiàn)，新的藥物如氯胺酮(ketamine)、深度腦神經(jīng)刺激劑等可用于治療重度抑郁癥和雙相心境障礙[21]，或者包括褪黑素激動劑在內(nèi)的色譜方法也可以作為重度抑郁癥的補充治療[2]。并且，這些方法有的已應用于臨床，并顯示了良好的療效，可嘗試用于對普通藥物產(chǎn)生抗藥性的心境障礙的治療中。此外，通過證實炎癥反應在心境障礙中的發(fā)病的顯著作用，也可以延伸到新的治療藥物的研究，以提高治療效果[19]。這些研究都為疾病的治療提供新的思路和方向，對于更好的治療難治性的疾病狀態(tài)提供了可能。但是，在選擇治療心境障礙和AIT 兩者的藥物的同時應用上，需要確保有更高的安全性。除了藥物治療外，研究已證實，在治療上也可以使用如重復的顱內(nèi)磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)[22]等有效的物理治療、生物療法及心理治療等非藥物治療的方法，并且這些與藥物治療相比，可能更適用于心境障礙和AIT的共病治療。不過，其有效性及安全性仍需進一步的研究確定。但不管是哪種治療方法，對于治療方法都是新的補充，可能會更好地改善癥狀和預后，因此，都需要繼續(xù)積極地進行探索和臨床實踐。

3.2 預防 對于疾病的預防，一般來說，需要從與病理機制的相關(guān)因素或者疾病有關(guān)的風險因素進行預防和調(diào)控。對于AIT 及心境障礙的預防，以下主要從公共衛(wèi)生角度進行舉例闡述。既然抑郁、躁狂情緒會對甲狀腺產(chǎn)生不良影響，所以在AIT的預防上，可以通過抑郁、躁狂的預防在一定程度上減少AIT 的發(fā)生。如對于抑郁來說，其產(chǎn)生與早年的生活壓力有關(guān)，有一種社會信號轉(zhuǎn)導理論將社會環(huán)境逆境與抑郁癥發(fā)病機制的內(nèi)部生物學過程聯(lián)系了起來，即涉及社會威脅的人際壓力(如社會沖突、排斥、隔離等)會上調(diào)炎癥過程，進而誘發(fā)多種抑郁癥狀，如悲傷情緒、焦慮、疲勞、精神運動遲鈍和社交回避等[23]。所以，采取公共措施改善社會環(huán)境及加強自身教育和心理建設，可能在一定程度減少抑郁等心理問題的出現(xiàn)，進而減少AIT的發(fā)生。反之，對于心境障礙的預防，也可以通過甲狀腺相關(guān)指標的日常監(jiān)測和保護方面采取措施。總之，對于心境障礙和AIT的風險因素上，都需要積極予以控制，對于兩者發(fā)病的減少也是預防兩者共病的有力措施。但是，對于預防措施上，還需要評估人群的具體特征，比如說年齡等因素[24]，即針對不同的人群特征，分析具體的疾病易感因素進行積極糾正和調(diào)控。

4 小結(jié)

綜上所述，心境障礙和自身免疫性甲狀腺炎關(guān)聯(lián)密切，可以相互影響，增加兩者的發(fā)生率，存在較高的共病幾率，增加了診斷和治療的難度。從病理生理及社會心理學角度，兩者存在多種共病的基礎和機制。不過，可以通過病因?qū)W的研究，增加新的治療方法的研究途徑。但是，從預防角度說，還是應該從疾病發(fā)生的原因各方面積極預防，以降低兩者的發(fā)生率和共病幾率。