趙云 綜述 趙禮金 審校

遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院肝膽胰外科，貴州 遵義 563000

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是指胰腺消化酶被激活后對胰腺自身及其周圍臟器產(chǎn)生消化作用而引起的炎癥性疾病，是臨床上常見的急腹癥，輕型易于治療，重型病情兇險，病死率高，是外科急腹癥中最棘手的疾病之一。在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率為每年每10萬人中發(fā)生13~45例[1]。我國以膽源性胰腺炎最常見，其次是酒精性胰腺炎，而高脂血癥是AP的第三大病因。由于我國目前生活水平的提高和飲食配伍的不合理，高脂血癥發(fā)病率明顯增高。在21 世紀初，高脂血癥性胰腺炎(hyperlipidemic pancreatitis，HLP)的發(fā)病率(22%)已經(jīng)超過了酒精性胰腺炎(16%)，位居我國AP 病因的第二位[2-4]。據(jù)中華醫(yī)學會外科學分會[5]在2015年發(fā)布的指南中指出，AP合并血清甘油三脂＞11.3 mmol/L或靜脈乳糜血即可診斷為高脂血癥性胰腺炎(HLP)。迄今為止，HLP的確切病理生理機制尚不清楚，目前最普遍認同的理論是由HAVEL[6]提出來的毒性游離脂肪酸學說。此外，國內(nèi)外學者提出可能的發(fā)生機制還可能包括微循環(huán)障礙[7-8]、鈣穩(wěn)態(tài)異常[9]、遺傳學因素[10]等。HLP患者的臨床表現(xiàn)與其他病因引起的胰腺炎并無明顯區(qū)別，仍以持續(xù)性的上腹部或左上腹部疼痛、腹脹、嘔吐為最主要的特征，但其病情更重、并發(fā)癥發(fā)生率及病死率更高[11]，而目前對于HLP的治療措施尚無統(tǒng)一標準，因此，本文就高脂血癥性胰腺炎的治療結(jié)合新近的相關(guān)文獻做一綜述，擬為臨床上對該疾病的治療提供一定的理論依據(jù)。

1 降脂藥物治療

對于HLP 患者而言，降脂治療是最核心的治療。目前最普遍的降脂藥物包括貝特類、他汀類、煙酸等藥物。貝特類藥物是一類苯氧芳酸類過氧化物酶體增殖物激活受體-α(PPAR-α)的合成激動劑，PPAR-α可激活決定與高密度脂蛋白C代謝有關(guān)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的5個關(guān)鍵基因，并通過調(diào)控基因的表達來降低極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)的生成量，進而使脂蛋白酯酶的活性增強，促進VLDL的代謝減低血清甘油三酯(triglyceride，TG)的濃度。另外，貝特類藥物還能提高高密度脂蛋白濃度[12]，是單純高膽固醇血癥或混合型高脂血癥患者的首選藥物。他汀類藥物一種羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，HMG-CoA 還原酶是肝細胞合成膽固醇過程中的限速酶，能催化HMG-CoA 生成甲羥戊酸，甲羥戊酸的生成是內(nèi)源性膽固醇合成的關(guān)鍵步驟，通過競爭性抑制HMG-CoA 進而使甲羥戊酸生成障礙，阻礙肝臟內(nèi)源性膽固醇的生成，并代償性地增加了肝細胞膜上低密度脂蛋白受體的合成，該藥不良反應輕微，是目前臨床上應用最為廣泛的降脂藥物。雖然大部分患者耐受性良好，但少數(shù)患者還是出現(xiàn)肝酶升高、血糖升高、肌病等副作用[13]，若大劑量應用還能導致肝毒性[14]。煙酸為維生素B 族之一，大劑量煙酸能通過抑制肝臟合成TG 和VLDL 的分泌，降低血清TG，在服用后的1~4 h 內(nèi)可降低血漿TG 和VLDL，但是其降低低密度脂蛋白的作用緩慢，用藥5~7 d 生效，3~5 周達最大效應，適用于混合型高脂血癥、高TG 血癥，不僅如此，煙酸還是少有的能降低脂蛋白(a)的調(diào)脂藥物。有文獻建議，當患者能夠耐受口服時，應開始進行口服降脂治療[15]。

2 胰島素和低分子肝素治療

研究表明胰島素能夠激活脂蛋白酶活性，增加外周脂蛋白沒酶的合成作用，加速TG 和乳糜蛋白的分解，達到降低血TG濃度的目的[16-17]。糖尿病患者血糖控制差，GARG 等[15]建議胰島素輸注速度為每小時0.1~0.3 U，用以降低TG 水平。但在一項回顧性研究中[18]發(fā)現(xiàn)，與保守治療相比較，靜脈注射胰島素不會導致高脂血癥患者血漿TG 水平下降的更快，但該研究樣本數(shù)量較小，不具備說服力，仍需要更多的臨床證據(jù)加以證實。低分子肝素是一種抗凝劑，能夠減輕HLP患者血液的高凝狀態(tài)，改善胰腺微循環(huán)，不僅如此，它還能增加脂肪酶的量、加速脂肪的水解，從而降低血脂濃度。有報道顯示低分子肝素治療HLP患者的療效顯著，能有效緩解患者的臨床癥狀，縮短病程[19]。雖然肝素使血管內(nèi)皮細胞表面的脂蛋白脂肪酶升高，但升高效應是暫時性的，隨后會導致脂蛋白脂肪酶缺乏，進而使得TG 反跳性的上升，故單用肝素是否恰當仍需要進一步的研究[20]。以往的研究中，胰島素和肝素也被用作治療嚴重高脂血癥的單一療法，在KUCHAY等[21]的研究顯示，兩者結(jié)合使用時則會取得的效果更加顯著，但目前臨床上還沒有研究確切的給出應用肝素和胰島素治療的最佳途徑(靜脈注射或者皮下注射)，今后還需要通過更多的臨床實驗才能得知。

3 血漿置換

自從1978年首次報道血漿置換能降低TG水平以來，血漿置換一直作為一種臨床上常用的治療手段。血漿置換是將患者富含TG和炎性介質(zhì)的血漿更換為新鮮健康的血漿，可以迅速降低血漿TG水平，還能去除促炎細胞因子，減少氧化應激。血漿置換也被美國血液凈化學會作為1C 級推薦。吳世浪[22]在研究中發(fā)現(xiàn)，早期血漿置換能顯著改善HLP 患者的病情，減少并發(fā)癥發(fā)生率、降低近期死亡率及復發(fā)率。RAO等[23]建議治療高甘油三酯血癥所致胰腺炎時，在血清甘油三酯＞1 000 mg/dL，合并低鈣血癥、乳酸酸中毒、器官功能障礙或衰竭時，應進行血漿置換。日本學者[24]在一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，血漿置換療法對于HLP患者并沒有額外的降低甘油三脂水平或改善預后的效果，ADIAMAH 等[25]也認為，血漿置換雖然能顯著降低血甘油三酯濃度(85%)，但是對于患者的死亡率和復發(fā)率并沒有影響。對此，有學者表示造成該結(jié)果的原因可能是因為血漿置換時機的延誤導致的，并建議應在癥狀開始后于48 h內(nèi)進行治療[26]。對于血漿置換的治療起點和治療終點問題，也有學者[15]推薦HLP患者應于36 h 內(nèi)進行，并將TG＜500 mg/dL 為治療終點。但因為缺乏高質(zhì)量的臨床證據(jù)及大量的研究，血漿置換的治療效果及治療時機仍需要進一步的研究。

4 血液濾過

血液濾過是通過模仿腎單位的濾過重吸收原理設計的，將患者的動脈血通過過濾器時，血漿內(nèi)的水分和溶質(zhì)被選擇濾過，以達到清除潴留于血中的過多水分和溶質(zhì)的治療目的，因此有人形象的將血液濾過稱作“人工腎小球”。血液濾過應用于HLP患者時，可以起到降低血清TG水平、維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定的作用，并能抑制炎癥的發(fā)展。伍彥輝等[27]的研究中顯示，對于HLP 患者，短時血濾能起到即降低血脂，又可阻斷炎性介質(zhì)的持續(xù)釋放和胰腺的繼續(xù)壞死的作用。李伯和等[28]認為雙重血液濾過降低血液中TG 的效果顯著，并能改善重癥胰腺炎患者預后。此外，蔡樹冰等[29]認為雙重血漿濾過能夠迅速降低血中TG 水平，顯著減輕患者臨床癥狀且不良反應少，是一種高效、安全、有效的治療方法。有研究顯示1~2次的血漿濾過可讓血TG水平從5 000 mg/dL下降至1 000 mg/dL，由此可見其效果顯著，但其缺點則是價格較為昂貴[30]。

5 血液灌流

血液灌流是將患者血液引入灌流器中，通過灌流器中的吸附劑將血液中的外源性或內(nèi)源性毒素清除，并將凈化了的血液輸回患者體內(nèi)的一種治療方法。其特點是能去除血液中分子量大、脂溶性高且能與蛋白質(zhì)結(jié)合的毒素或藥物。王菊香等[31]、陳明武[32]的研究表明，HP 降低HLP 患者血中TG 水平的效果顯著，能有效的改善患者的臨床結(jié)局。對于HLP患者，早期血液灌流能有效降低血脂，清除炎性介質(zhì)，阻止病程進展，改善預后[33]。HUI等[34]發(fā)現(xiàn)，單一血液灌流治療高脂血癥性重癥胰腺炎(hyperlipidemic severe pancreatitis，HLSAP)的主要問題是在于血脂和炎性因子的反彈，只有在每24~48 h 進行一次血液灌流治療才能達到滿意的效果。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)血液灌流聯(lián)合連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過治療后，患者體內(nèi)的C反應蛋白、血清總膽固醇、甘油三酯濃度降低明顯，治療效果高于單純血液灌流，較為推薦[35]。

6 中西醫(yī)聯(lián)合治療

中醫(yī)上認為，HLP的病理基礎(chǔ)是“痰瘀互結(jié)”，“痰濁內(nèi)盛”是發(fā)病的根本[36-37]?！疤禎帷奔礊檠褐羞^高的脂質(zhì)，從而表現(xiàn)出“黏、滯、聚、塞”等特點，胰腺微循環(huán)障礙致血流動力學改變即為“由痰致瘀”，痰瘀理論與HLP 的發(fā)生密切相關(guān)，中醫(yī)上常用依據(jù)此理論進行HLP 的醫(yī)治。LIU 等[38]研究發(fā)現(xiàn)，大承氣湯具有化痰清濁的功能，在降低多種炎性指標的同時，還能阻斷過氧化酶體增殖物激活受體γ，快速降脂，從而達到治療的目的。林飛克等[39]通用丹參川穹注射液治療HLP發(fā)現(xiàn)，其治療有效且尚未發(fā)現(xiàn)過敏和輸液反應，值得推廣。由于HLP 患者病因復雜，病情變化無常，單一的西醫(yī)或中醫(yī)治療尚不能有效地控制，故近年來聯(lián)合治療在臨床上已經(jīng)成為一種趨勢。馬林等[40]通過將降脂清腸湯和奧曲肽聯(lián)合運用于HLP患者發(fā)現(xiàn)，其療效肯定，能有效降低血黏度和血脂，值得臨床推廣。上述材料可知，血液灌流和柴芍承氣湯對HLP患者均有一定的療效，而進一步研究發(fā)現(xiàn)，將二者聯(lián)合使用能取得更為顯著的療效[41]。同樣的，楊亮等[42]認為中西醫(yī)結(jié)合治療能改善患者臨床癥狀，縮短住院天數(shù)。筆者認為，中西醫(yī)聯(lián)合治療療效肯定，副作用少，是目前臨床上值得推廣的治療方法。

7 基因治療

基因突變是原發(fā)性HLP患者的主要病因，代表基因包括脂蛋白脂肪酶、甘油磷酸肌醇錨定高密度脂蛋白結(jié)合蛋白以及載脂蛋白A-V 基因突變。GAUDET等[43]在對14位AAV1-LPLS447X基因突變的家族性高脂血癥患者進行基因治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩年內(nèi)并未出現(xiàn)并發(fā)癥及安全問題，并且一半的患者在3~12周時間內(nèi)空腹TG 降低了40%，但持續(xù)時間不長，TG 水平隨后又恢復至基線水平。這首次證明了單基因治療干預得到了持續(xù)的轉(zhuǎn)基因表達和臨床效益。目前對于基因治療方面的嘗試及報道較少，這可能涉及高昂的治療費用或是倫理問題，但是不得不說基因治療是一個極有前景的治療手段，是值得去研究和探索的，希望有朝一日能更好的應用于臨床。

8 展望

綜上所述，HLP患者最核心的治療是降低血脂水平，防止全身炎癥反映的發(fā)生。在LEES 等[44]的脂蛋白分型中，Ⅰ型、Ⅳ型和Ⅴ型易發(fā)生胰腺炎，進一步研究發(fā)現(xiàn)，這三種類型的高脂血癥患者血清TG 水平超過1 000~2 000 mg/dL 是一個可識別的危險因素[45]。美國胃腸病學會指南建議所有TG＞500 mg/dL水平的患者都應進行遺傳檢測，若TG＞1 000 mg/dL，應該采集血清甘油三酯并且考慮其病因[46]。因此，當患者懷疑是HLP時，需盡快進行血清甘油三酯的評估并行相應的處理。對于HLP的治療，臨床上越來越傾向于聯(lián)合治療，不同的患者可以考慮選擇不同的聯(lián)合治療方案。不少研究[47-50]顯示毛恩強等[51]的五聯(lián)療法(即血液凈化、降血脂藥物、低分子量肝素、胰島素、全腹皮硝外敷)能減輕患者癥狀、保護器官功能、減少死亡率，目前較為推薦。另外，考慮到HLP 的病情較兇險，因此臨床醫(yī)生需警惕該疾病的發(fā)生發(fā)展，并針對不同的情況做出及時、有效的處理。另外，筆者認為未來所研究的方向可考慮如何從發(fā)病機制這個角度上去阻斷HLP 的進一步發(fā)生發(fā)展，控制病情，以降低重癥患者的死亡率，改善患者的臨床結(jié)局。