章偉祥 徐 琦 李得明 張 臣 都 巍 胡 侃 江佳珺

(浙江省湖州市南潯區(qū)中醫(yī)院骨科,湖州市 313009，電子郵箱： zwx750623@126.com)

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis,KOA)以膝關(guān)節(jié)疼痛及功能障礙為主要臨床表現(xiàn)，病理以關(guān)節(jié)軟骨退行性改變?yōu)橹?，臨床影像學(xué)顯示關(guān)節(jié)腔間隙狹窄、骨質(zhì)邊緣骨贅形成等改變[1-2]。KOA多見于中老年人，隨著我國人口老齡化進(jìn)程的加快，KOA的患病率呈現(xiàn)逐年上升態(tài)勢。KOA患者的關(guān)節(jié)疼痛、畸形及活動受限嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，同時也給社會帶來較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。目前KOA的治療手段主要包括保守治療和手術(shù)治療，但以關(guān)節(jié)置換術(shù)、關(guān)節(jié)成形術(shù)等為代表的手術(shù)方法，其治療成本高，創(chuàng)傷大，患者接受度低[4]。保守療法以抗炎藥物治療為主，其治療的主要目的為減輕關(guān)節(jié)局部炎癥反應(yīng)[5]。近年來，國家提倡“中西醫(yī)結(jié)合、中西藥并用”，使得中西醫(yī)聯(lián)合治療KOA取得較大進(jìn)展，并展示出其獨特的優(yōu)勢和顯著的療效。獨活寄生湯作為經(jīng)典方劑被廣泛應(yīng)用于KOA的臨床治療[6]。醫(yī)用臭氧對大部分病毒、細(xì)菌具有滅活作用，而臭氧關(guān)節(jié)腔注射可以提高患者血清超氧化物歧化酶水平、減輕活性氧對細(xì)胞組織的損傷，目前已成為KOA臨床治療的新方法，并獲得較好的療效[7]。本研究探討?yīng)毣罴纳鷾訙p口服聯(lián)合臭氧關(guān)節(jié)腔注射治療KOA的臨床療效及對血清炎性因子表達(dá)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年9月至2019年11月在我院骨科門診就診及住院的90例KOA患者作為研究對象，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《骨關(guān)節(jié)炎診療指南(2018年版)》[8]中關(guān)于KOA的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)近1個月內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)疼痛；(2)X線片(負(fù)重位或站立位)示軟骨下骨硬化、關(guān)節(jié)間隙變窄和(或)囊性變、關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成；(3)晨僵時間≤30 min；(4)活動時有骨擦感(音)。滿足上述標(biāo)準(zhǔn)中(1)和“(2)、(3)、(4)條中的任意2條”即可診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合KOA西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡在50～75歲；(3)X線改變Kellgren-Lawrence分級為Ⅰ～Ⅲ級。Kellgren-Lawrence分級[9]，0級為正常；Ⅰ級為有輕微骨贅；Ⅱ級為有明顯骨贅，但未累及關(guān)節(jié)間隙；Ⅲ級為關(guān)節(jié)間隙中度變窄；Ⅳ級為關(guān)節(jié)間隙明顯變窄，軟骨下骨硬化；(4)納入研究前2周未接受過其他治療；(5)自愿參加本研究，依從性好且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他膝關(guān)節(jié)炎性疾??；(2)過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯坎捎玫寞煼ú荒苣褪苷撸?3)合并嚴(yán)重心腦血管、肝、腎和血液疾病等疾病者；(4)妊娠、哺乳期婦女以及精神病患者。按就診先后順序?qū)⒒颊唠S機(jī)分為兩組，各45例。其中，觀察組女性27例，男性18例；年齡50～75(63.62±5.21)歲；單側(cè)26例，雙側(cè)19例；病程0.6～13(5.29±1.26)年。對照組女性29例，男性16例；年齡51～73(61.35±4.98)歲；單側(cè)29例，雙側(cè)16例；病程0.4～15(5.91±2.36)年。兩組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 對照組給予獨活寄生湯加減聯(lián)合塞來昔布膠囊口服。獨活寄生湯加減組方：獨活、桑寄生、茯苓各12 g，牛膝、杜仲、當(dāng)歸、芍藥、熟地黃、桂枝、川芎、防風(fēng)各9 g，人參、秦艽、甘草各6 g，細(xì)辛3 g。隨癥加減：遇冷則疼痛加劇者，加附子5 g；肢體困重者，加蒼術(shù)6 g、木瓜9 g；兼夾瘀者，加丹參9 g、雞血藤12 g；疾病日久者，加蜈蚣1條、地龍9 g。將上述中藥用冷水浸泡20 min，武火迅速煮沸，再改用文火煎15 min。1劑/d，早晚各1次，口服。塞來昔布膠囊(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：J20080058)，0.2 g/1次，1次/d，于餐后30 min口服。觀察組給予中藥獨活寄生湯加減口服聯(lián)合臭氧關(guān)節(jié)腔注射治療。中藥獨活寄生湯加減口服同對照組。臭氧關(guān)節(jié)腔注射方法選用醫(yī)用臭氧治療儀(德國卡特，OZOMED Basic型)抽取濃度為30 μg/mL的醫(yī)用臭氧20 mL進(jìn)行關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，每周1次。兩組均治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 癥狀評分：分別于治療前、治療4周后采用疼痛視覺模擬評分法(Visual Analogue Scale,VAS)[10]評價兩組患者的膝關(guān)節(jié)疼痛情況，采用西安大略大學(xué)和麥克馬斯特大學(xué)(Western Ontario McMaster Universities,WOMAC)骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)評價膝關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)和功能,根據(jù)膝關(guān)節(jié)壓痛、腫脹、活動度評分評價臨床癥狀[11-13]。

1.3.2 血清炎性因子：在治療前、治療4周后采集患者空腹靜脈血3 mL，低溫下5 000 r/min離心10 min后取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法(試劑盒由上海紀(jì)寧實業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：KDN3034)檢測患者血清白細(xì)胞介素1β(interleukin 1β,IL-1β) 、胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)、轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β,TGF-β)水平。

1.3.3 療效評定：治療4周后，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則療效評定標(biāo)準(zhǔn)》[14]對療效進(jìn)行評價，臨床控制：關(guān)節(jié)活動正常，疼痛消失，WOMAC評分較治療前減少≥90%；顯效：關(guān)節(jié)活動不受限，疼痛消失，WOMAC評分減少<90%，但≥70%；有效：關(guān)節(jié)活動輕微受限，伴有輕微疼痛，WOMAC評分減少<70%，但≥30%；無效：關(guān)節(jié)活動及疼痛等癥狀無明顯改善，WOMAC評分減少<30%?？傆行?(臨床控制+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示，比較采用獨立樣本t檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗；非正態(tài)分布的資料采用非參數(shù)檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后膝關(guān)節(jié)癥狀評分的比較 治療前，兩組患者的膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評分、WOMAC評分、壓痛、腫脹、活動度評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療4周后，兩組患者的膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評分、WOMAC評分、壓痛、腫脹、活動度評分均較治療前降低(均P<0.05)；但兩組上述評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后膝關(guān)節(jié)癥狀評分的比較(x±s,分)

組別n腫脹治療前治療后t值P值活動度治療前治療后t值P值觀察組451.31±0.730.60±0.615.324<0.0011.22±0.730.40±0.494.631<0.001對照組451.35±0.570.77±0.686.712<0.0011.37±0.680.57±0.544.932<0.001 t/z值0.289-1.248-1.008-1.563P值0.613 0.892 0.842 0.939

2.2 兩組治療前后炎癥因子表達(dá)水平的比較 治療前，兩組患者的血清IL-1β、IGF-1、TGF-β水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療4周后，兩組患者血清IL-1β水平降低，TGF-β、IGF-1水平升高(均P<0.05)，但兩組間上述指標(biāo)水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后炎性因子表達(dá)水平的比較(x±s)

2.3 兩組療效的比較 觀察組總有效率為93.33%，對照組為91.11%，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.752,P=0.339)，見表3。

表3 兩組臨床療效的比較[n(%)]

2.4 不良反應(yīng) 治療期間，觀察組1例出現(xiàn)下肢輕度腫脹，對照組1例出現(xiàn)胃腸道刺激反應(yīng)，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率均為2.2%(1/45)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=1.000，F(xiàn)isher確切概率法)。

3 討 論

KOA是臨床常見病，其病因及發(fā)病機(jī)制尚未十分明確，目前尚無根治方法，治療手段多以延緩膝關(guān)節(jié)退變、減輕疼痛、阻止疾病進(jìn)展和提高患者生活質(zhì)量等為主[15]。西醫(yī)主要采用口服非甾體抗炎藥(如塞來昔布等)治療KOA以減輕患者疼痛和炎癥反應(yīng)，但其可增加嚴(yán)重心血管血栓事件、心肌梗死和卒中的風(fēng)險，也可引起胃腸道的潰瘍、穿孔和出血等問題，使得非甾體抗炎藥在臨床上的使用受到限制。醫(yī)用臭氧注入膝關(guān)節(jié)腔后能產(chǎn)生大量活性氧與脂質(zhì)過氧化物，從而改善細(xì)胞的氧供應(yīng)及代謝，可促進(jìn)多種細(xì)胞因子生成，減緩關(guān)節(jié)軟骨退變速度，有效地阻斷KOA的惡性循環(huán)[16]。馬洪良等[17]的一項Meta分析結(jié)果顯示，臭氧關(guān)節(jié)腔注射治療KOA可有效地改善患者的關(guān)節(jié)活動度，提高其生活質(zhì)量。

KOA屬于中醫(yī)學(xué)的“骨痹”“痹證”等范疇，病屬本虛標(biāo)實，本虛是指腎肝不足，標(biāo)實乃為經(jīng)絡(luò)痹阻，風(fēng)、寒、濕皆可為病因，故治則當(dāng)以補(bǔ)肝腎、祛風(fēng)濕、止痹痛等為主。獨活寄生湯出自孫思邈所著的《備急千金要方》，由獨活、桑寄生、杜仲、牛膝、秦艽等十五味中藥組成，其中獨活功善治下焦伏風(fēng)，長于除風(fēng)寒濕之邪而止痹痛，重用為君。細(xì)辛善于搜剔筋骨風(fēng)寒濕邪；秦艽、防風(fēng)勝濕祛風(fēng)，舒筋活絡(luò)；肉桂心祛寒溫里，溫通血脈。四藥助君祛風(fēng)濕、止痹痛，共為臣藥。桑寄生、杜仲、牛膝補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，祛風(fēng)濕；當(dāng)歸、干地黃、川芎、白芍活血養(yǎng)血，寓有“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”之內(nèi)涵[18]；加以茯苓、人參、甘草補(bǔ)氣健脾而為佐使。全方甘溫滋柔與辛溫行散兼施，邪正兼顧，具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕、止痹痛之功效。有研究表明，獨活寄生湯治療KOA具有多成分、多靶點、多途徑的特點，機(jī)制可能是獨活寄生湯中的黃酮類、甾體類、香豆素類等活性成分參與調(diào)控相關(guān)炎性因子、抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解、干預(yù)氧化應(yīng)激以及影響細(xì)胞增殖與凋亡等[6]。

本研究觀察獨活寄生湯加減聯(lián)合臭氧關(guān)節(jié)腔注射或塞來昔布口服治療KOA的療效，結(jié)果顯示治療4周后，兩組患者的疼痛VAS評分、WOMAC評分、壓痛、腫脹、活動度評分均較治療前降低(均P<0.05)，但兩組上述評分及總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示獨活寄生湯加減聯(lián)合臭氧關(guān)節(jié)腔注射能夠改善患者疼痛，提高關(guān)節(jié)功能活動度，且效果與獨活寄生湯加減聯(lián)合塞來昔布治療的效果相當(dāng)。

研究發(fā)現(xiàn)，KOA患者的關(guān)節(jié)軟骨組織大量表達(dá)促炎細(xì)胞因子IL-1β，而IL-1β的過度表達(dá)可加速依賴性小梁骨丟失，降低骨強(qiáng)度，從而使KOA患者的病情進(jìn)一步發(fā)展[19-20]。TGF-β作為促進(jìn)軟骨細(xì)胞分化增殖的重要生長因子，在關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)的保護(hù)和修復(fù)方面起著至關(guān)重要的作用，有研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β具有抑制炎性細(xì)胞因子表達(dá)、修復(fù)膠原結(jié)構(gòu)等作用[21-22]。IGF-1是一種促生長因子，能夠促進(jìn)軟骨細(xì)胞基質(zhì)形成及加速軟骨細(xì)胞增殖分化，修復(fù)改善關(guān)節(jié)軟骨，增加成骨細(xì)胞堿性磷酸酯酶的活性；此外，IGF-1還可通過產(chǎn)生基質(zhì)蛋白質(zhì)來防止軟骨細(xì)胞降解及凋亡，在保持關(guān)節(jié)軟骨穩(wěn)定等方面發(fā)揮重要作用[23-24]。本研究結(jié)果顯示，治療4周后，兩組患者血清IL-1β水平降低，TGF-β、IGF-1水平升高(均P<0.05)，但兩組上述指標(biāo)水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，提示兩種療法均能夠抑制KOA患者機(jī)體炎性反應(yīng)，促進(jìn)軟骨細(xì)胞分化再生。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示兩組干預(yù)措施安全性相當(dāng)。

綜上所述，采用獨活寄生湯加減聯(lián)合臭氧關(guān)節(jié)腔注射治療KOA可有效地緩解KOA患者的臨床癥狀，改善膝關(guān)節(jié)功能，減輕機(jī)體炎性反應(yīng)，療效與獨活寄生湯聯(lián)合塞來昔布口服治療相當(dāng)，且未引起明顯不良反應(yīng)，這為有塞來昔布等非甾體抗炎藥物使用禁忌證的KOA患者提供了新的治療方法。但值得注意的是，臭氧關(guān)節(jié)腔注射雖療效確切，但存在一定的潛在細(xì)胞毒性，因此要精準(zhǔn)把控其劑量與注射頻率，方能達(dá)到理想的治療效果。目前研究表明低濃度(20～30 μg/mL)的臭氧即可獲得顯著且安全的治療效果，值得推廣應(yīng)用[25]。