吳藍雪，汪四虎，黃大祥，黃利娟，何江，章秋

糖尿病是目前臨床上最常見的慢性病之一，隨著人們生活水平的提高，糖尿病發(fā)病率顯著提升，并凸顯年輕化趨勢[1]。糖尿病周圍神經病變是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，而痛性糖尿病神經病變（painful diabetic neuropathy，PDN）約占糖尿病周圍神經病變的15%[2]，且肢體遠端出現(xiàn)對稱性疼痛是PDN最常見的臨床表現(xiàn)。為此，本研究收集了來自安慶市立醫(yī)院的273例2型糖尿?。╰ype 2 diabetes，T2DM）患者的相關信息，旨在尋找T2DM并發(fā)PDN的影響因素，為今后有效的臨床干預和治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究標準 納入標準：符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[3]中T2DM的診斷標準。排除標準：（1）1型糖尿病、妊娠期糖尿病及其他特殊類型糖尿病；（2）存在糖尿病急性并發(fā)癥、嚴重肝腎功能不全、手術、創(chuàng)傷等；（3）合并精神疾??；（4）由感染、其他代謝性或中毒性疾病等原因導致的周圍神經痛、血管閉塞性疼痛、頸/腰椎病變、腦梗死所致神經痛；（5）病例資料不全或不配合者。

1.2 一般資料 選取2016年1月—2019年12月于安慶市立醫(yī)院內分泌科住院的符合研究標準的T2DM患者273例，根據其有無PDN分為單純糖尿病組（NPDN組，n=185）及T2DM并發(fā)PDN組（PDN組，n=88）。PDN組納入標準：（1）四肢表現(xiàn)為痛覺過敏、自發(fā)痛或異常性疼痛的神經痛表現(xiàn)；（2）神經病理性疼痛評估量表（Douleur Neuropathique 4 Questions，DN4）評分≥4分；（3）有周圍神經病變體征（符合2項及以上）：10 g尼龍絲檢查為陽性，溫度覺異常，振動覺異常，踝反射消失，神經肌電圖正?；蜉p度異常。本研究經安慶市立醫(yī)院倫理委員會審核批準，患者均對本研究知情同意。

1.3 研究方法

1.3.1 一般資料采集 兩組患者的一般資料包括性別、年齡、T2DM病程、吸煙史、飲酒史、體質指數(shù)（BMI）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、胰島素使用情況、糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）發(fā)生情況、糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）發(fā)生情況；其中吸煙指吸煙量≥20支/d，飲酒指折合乙醇飲用量男性＞140 g/周，女性＞70 g/周。

1.3.2 實驗室檢查指標收集 取患者肘靜脈血進行測量，采用葡萄糖生物傳感器測量空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）；采用全自動糖化血紅蛋白分析儀檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）；完善饅頭餐耐量試驗，采用化學發(fā)光免疫分析儀檢測空腹C肽（FC-P）、餐后1 hC肽（1 hCP）、餐后2 hC肽（2 hCP）；采用全自動生化分析儀檢測總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），采用化學發(fā)光法檢測血清鐵蛋白（SF）；采用免疫比濁法檢測C反應蛋白（CRP）、尿微量白蛋白。

1.4 觀察指標 比較兩組患者一般資料及實驗室檢查指標，探究T2DM并發(fā)PDN的影響因素。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據處理。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-whitney秩和檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗；T2DM并發(fā)PDN的影響因素分析采用多因素非條件Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料及實驗室檢查指標比較 兩組患者性別、吸煙史、飲酒史、SBP、DBP、胰島素使用率、FC-P、TC、TG、HDL-C、LDL-C、SF、CRP、尿微量白蛋白比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；PDN組患者年齡大于NPDN組，T2DM病程長于NPDN組，BMI、DR發(fā)生率、DKD發(fā)生率、FPG、2 hPG、HbA1c高于NPDN組，1 hCP、2 hCP低于NPDN組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 T2DM并發(fā)PDN影響因素的多因素非條件Logistic回歸分析 以T2DM并發(fā)PDN為因變量，以單因素分析中P＜0.05的指標為自變量（賦值見表2），進行多因素非條件Logistic回歸分析，結果顯示，T2DM病程、DR、DKD、FPG、HbA1c是T2DM并發(fā)PDN的影響因素（P＜0.05，見表3）。

3 討論

PDN是臨床上常見的糖尿病并發(fā)癥之一，其主要臨床表現(xiàn)為對稱性雙側肢體遠端疼痛[4]，夜間疼痛尤甚，下肢明顯，以自發(fā)痛、痛覺過敏和異常性疼痛為特征[5]，其痛感可表現(xiàn)為針刺樣、燒灼樣、電擊樣、撕裂樣疼痛等，可導致睡眠障礙、運動異常、情感障礙，影響患者的生活質量和工作能力，嚴重者甚至會引發(fā)抑郁。SMITH[6]研究顯示，神經性疼痛包括感覺、運動和自主神經癥狀，均由周圍神經系統(tǒng)或中樞神經系統(tǒng)的原發(fā)疾病或功能障礙引起，其病理生理機制復雜；在高血糖的病理基礎上，Na+-K+泵受損[7]、受損神經的異位放電、神經生長因子合成的改變、交感神經和感覺神經的可塑性變化、下行性抑制通路功能受損、大腦感覺區(qū)域皮質與丘腦間聯(lián)系功能的喪失均是糖尿病并發(fā)PDN的機制[8]。當小纖維神經異常放電時，PDN患者盡管表現(xiàn)為燒灼感疼痛及電擊樣疼痛，但神經電生理檢查可能依舊表現(xiàn)為正?；蜉p度傳導異常，而肌電圖及神經傳導速度（EMG/NCV）主要反映大神經纖維病變，需要通過皮膚活檢對神經纖維密度進行檢測才能判定[9]，但該檢測屬于有創(chuàng)性，臨床開展率不高，故本研究并

未將神經肌電圖及神經傳導速度異常列為PDN組納入標準。

表1 兩組患者一般資料及實驗室檢查指標比較Table 1 Comparison of demographic information and laboratory test results between the two groups

表2 T2DM并發(fā)PDN影響因素的多因素非條件Logistic回歸分析變量賦值表Table 2 Assignment table for factors associated with painful diabetic neuropathy in T2DM identified with multivariate unconditional Logistic regression analysis

表3 T2DM并發(fā)PDN影響因素的多因素非條件Logistic回歸分析Table 3 Multivariate unconditional Logistic regression analysis of influencing factors of painful diabetic neuropathy in T2DM

本研究結果顯示，F(xiàn)PG、HbA1c是T2DM并發(fā)PDN的影響因素。有研究顯示高血糖是糖尿病發(fā)展過程中發(fā)生并發(fā)癥的重要危險因素[10]，機體長期處于高血糖狀態(tài)會產生大量的氧自由基，影響軸索運輸，加重神經元損傷；此外，高血糖影響酶的活性并激活蛋白激酶C途徑（PKC途徑），使多元醇代謝途徑的關鍵酶醛糖還原酶活性增高，神經元內蓄積大量山梨醇和果糖，無法有效利用，導致細胞內滲透壓升高、腫脹，甚至變性壞死[11]。糖代謝紊亂可損傷血管內皮細胞功能并引起神經微循環(huán)障礙，如神經內皮細胞腫脹、增生、基膜增厚，內膜毛細血管數(shù)目減少等，血液流變學異常使血液呈高凝狀態(tài)，致血管管腔狹窄，甚至閉塞，從而導致微循環(huán)障礙、神經缺血、缺氧性損害；使髓鞘的連續(xù)性遭到破壞，導致神經病變，引發(fā)神經痛。表觀遺傳學認為，高血糖所誘導的微血管病變及表觀修飾改變在后期血糖控制良好的情況下依然存在，且其損害是不可逆的，而HbA1c是血紅蛋白及葡萄糖不可逆的結合，與血糖呈正相關，可反映近12周內的平均血糖，可評估血糖管理程度，因此，早期控制血糖尤其重要[12]。

本研究結果顯示，T2DM病程是T2DM并發(fā)PDN的影響因素。有研究表明，糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率與糖尿病病程呈正比，糖尿病病程為10年的患者PDN發(fā)生率是糖尿病病程為5年患者的2倍以上[13]。本研究結果顯示，PDN組患者年齡大于NPDN組；隨著年齡增長、T2DM病程延長，PDN發(fā)生率升高，這種趨勢與國外的報道一致[14]。疼痛根據持續(xù)時間的不同可分為急性疼痛和慢性疼痛，前者是在血糖急劇波動的情況下出現(xiàn)，疼痛明顯，但持續(xù)時間＜6個月，常有自限性，臨床治療效果滿意，患者預后良好；隨著糖尿病病程的延長，胰島功能衰竭，血糖難以控制，血糖波動加重了微血管損傷、線粒體功能障礙、神經纖維缺血缺氧，因此慢性疼痛持續(xù)時間＞6個月，此時鎮(zhèn)痛效果欠佳，患者預后不良。

糖尿病微血管病變包括DR、DKD，本研究結果顯示，DR、DKD是T2DM并發(fā)PDN的影響因素，說明各微血管病變的發(fā)生、發(fā)展同步進行[15]。隨著T2DM病程的延長，發(fā)生DR、DKD的可能性增大，三者相互影響，因此早期預防尤為重要。

對于T2DM并發(fā)PDN的干預，主要處理原則為控制血糖和緩解疼痛[16]，穩(wěn)定的血糖水平是預防糖尿病神經疼痛最有效的措施；應根據患者既往病史、血糖水平及現(xiàn)有實驗室檢查指標，制定個體化的降糖方案，減少血糖波動；同時采用緩解疼痛的藥物治療，包括三環(huán)類抗抑郁藥、改善神經微循環(huán)藥物、抗驚厥藥物、營養(yǎng)神經藥物、醛糖還原酶抑制劑等。針對糖尿病患者的神經疼痛，美國精神病學會推薦將依帕司他、甲鈷胺作為最主要的治療藥物[17]，其中依帕司他作為新型醛糖還原酶抑制劑，可減少山梨醇、果糖在體內的蓄積，改善糖尿病多元醇代謝紊亂，恢復細胞Na+-K+三磷腺苷（ATP）酶的活性，減輕神經變性和水腫，加快神經纖維傳導速度[18]；甲鈷胺可為神經組織修復和軸突再生提供良好的前提條件。一項雙盲、多中心、臨床對照試驗表明，抗驚厥藥物普瑞巴林可早期、持續(xù)改善糖尿病神經痛，且不良反應小，目前已在臨床上得到廣泛應用[19]。另外，抗氧化劑硫辛酸具有清除氧自由基的作用，可以促進葡萄糖的利用、運輸，與依帕司他聯(lián)合使用效果顯著[20]。改善微循環(huán)藥物如前列地爾及丹參等中藥可擴張外周血管、促進神經血流灌注，對于緩解疼痛也有一定的輔助作用。另外嚴格控制血壓、血脂，保持良好的生活方式，遇到疼痛癥狀及時就診對緩解疼痛也有幫助。對于頑固性神經痛患者，由于個體化差異較大，非藥物治療作為藥物治療的補充，具有重大意義，其中就包含了中醫(yī)學的針灸、推拿、敷貼、足浴、鍛煉功法等[21]，已被臨床廣泛應用，此外電刺激療法、紅外光治療、低強度激光治療也可緩解患者的疼痛[22]。更有研究表明，心理社會干預療法對PDN也有一定程度的治療作用[23]。

綜上所述，T2DM病程、DR、DKD、FPG、HbA1c是T2DM并發(fā)PDN的影響因素，臨床對于存在上述影響因素的T2DM患者，需警惕其PDN的發(fā)生，早期干預，積極預防，防止嚴重并發(fā)癥的出現(xiàn)，減輕患者病痛，提高其生活質量。

本研究局限性：

痛性糖尿病神經病變是糖尿病周圍神經病變中一種常見的類型，其中肢體遠端的疼痛最多見，其次還有頭痛、皮膚神經性疼痛等。本研究主要以肢體遠端疼痛為前提收集數(shù)據，范圍較為局限，且研究對象納入標準不夠嚴謹，今后擬從肌電圖傳導速度等方面篩選研究對象。

作者貢獻：吳藍雪進行文章的構思與設計，數(shù)據的收集及整理，結果分析及解釋，文章撰寫、修改；汪四虎、黃大祥、章秋負責研究的實施及可行性分析、文章的質量控制和審校；黃利娟、何江負責數(shù)據的整理及統(tǒng)計學處理；章秋對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。