于園園，薛淇丹，王爽，于曉松，吳彬

生活條件的提高和飲食觀念的改變正在潛移默化地影響身體發(fā)生一系列變化，導(dǎo)致2型糖尿病患者數(shù)量不斷增加[1]。甲狀腺疾病是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見的代謝性疾病，主要表現(xiàn)有甲狀腺功能、甲狀腺形態(tài)、甲狀腺自身抗體的異常。甲狀腺激素作為全身代謝和能量消耗的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，甲狀腺功能障礙不僅影響腺體，也會對全身多個(gè)器官造成影響。糖代謝異常最終會導(dǎo)致甲狀腺功能紊亂。同樣，甲狀腺激素的變化也會影響糖代謝，加快糖尿病病情和并發(fā)癥的進(jìn)展。國內(nèi)外研究表明，糖尿病患者合并甲狀腺疾病率高于非糖尿病人群，說明糖尿病與甲狀腺疾病關(guān)系密切[2-3]。近年來臨床發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者甲狀腺抗體升高的現(xiàn)象[4]，甲狀腺抗體主要包括甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TGAb），過高的抗體對自身組織的攻擊，導(dǎo)致甲狀腺濾泡損傷，進(jìn)而引起激素正常分泌節(jié)律改變，最終導(dǎo)致甲狀腺功能障礙[4-5]。本研究主要探討2型糖尿病患者血清甲狀腺激素及抗體的變化，為臨床上2型糖尿病患者定期篩查甲狀腺激素及自身抗體疾病提供理論依據(jù)，以更好地實(shí)施針對性的干預(yù)和治療，提高患者生活質(zhì)量。

本研究價(jià)值:

已有研究證實(shí)1型糖尿病與自身免疫性甲狀腺疾病具有相關(guān)性，并且發(fā)病機(jī)制比較明確。本研究是在目前研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步探討2型糖尿病患者血清中甲狀腺激素和自身抗體的變化，明確2型糖尿病病情變化、合并癥的出現(xiàn)與甲狀腺激素和抗體水平的相關(guān)性，同時(shí)研究2型糖尿病患者甲狀腺功能在參考范圍內(nèi)的變化，探討甲狀腺激素和抗體水平是否與2型糖尿病病情和合并癥的發(fā)生相關(guān)，為全科醫(yī)生在全面管理2型糖尿病患者過程中，有針對地適時(shí)篩查甲狀腺功能，提供一定的理論依據(jù)和指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年4月—2019年3月中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科收治的172例2型糖尿病患者作為2型糖尿病組。同時(shí)選取160例同期收治入院的非糖尿病患者作為對照組。兩組人群排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病、妊娠期糖尿病及其他類型糖尿??；甲狀腺功能異常（甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)及亞臨床甲狀腺功能減退）；超聲提示橋本甲狀腺炎；甲狀腺癌；其他甲狀腺疾病或存在相關(guān)家族史；垂體或下丘腦病史；伴有其他免疫性疾??；正在使用影響甲狀腺激素水平的藥物；存在心理、精神方面疾病。糖尿病的診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.2 研究方法 記錄患者的基本信息，包括性別、年齡、糖尿病病程、空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、高血壓病史、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、TPOAb、TGAb、促甲狀腺素（TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）。

1.3 分組方法 根據(jù)糖尿病病程，將糖尿病患者分為病程＜1年組（19例）、1～10年組（69例）、＞10年組（84例）；根據(jù)HbA1c水平，將糖尿病患者分為HbA1c≤6.5%組（67例）、6.5%＜HbA1c＜9.0% 組（84例）、HbA1c≥ 9.0%（21例）；根據(jù)性別，將糖尿病患者分為男性組（90例）、女性組（82例）；根據(jù)是否合并高血壓，將糖尿病患者分為合并高血壓組（110例）、未合并高血壓組（62例），比較各組甲狀腺激素及抗體的差異。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（QR）表示，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的分析采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2型糖尿病組和對照組一般情況比較 兩組性別、年齡、TC、LDL水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；2型糖尿病組TG高于對照組，HDL低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 2型糖尿病組和對照組甲狀腺激素及抗體水平比較兩組TSH、FT4水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；2型糖尿病組TPOAb、TGAb水平高于對照組，F(xiàn)T3水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 不同病程糖尿病組甲狀腺激素及抗體水平比較不同病程糖尿病組TPOAb、TSH、FT4水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同病程糖尿病組TGAb、FT3水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中＞10年組TGAb水平高于＜1年組，F(xiàn)T3水平低于1～10年組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 不同HbA1c水平糖尿病組甲狀腺激素及抗體水平比較 不同HbA1c水平糖尿病組TPOAb、TSH、FT3、FT4水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同HbA1c水平糖尿病組TGAb水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中6.5%＜HbA1c＜9.0%組TGAb水平高于HbA1c≤6.5%組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 不同性別糖尿病組甲狀腺激素及抗體水平比較男性和女性TPOAb、FT3、FT4水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；男性TGAb、TSH水平低于女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表5）。

2.6 是否合并高血壓的糖尿病患者甲狀腺激素及抗體水平比較 合并高血壓組和未合并高血壓組TPOAb、TGAb、TSH、FT3水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；合并高血壓組FT4水平高于未合并高血壓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表6）。

2.7 相關(guān)性分析 Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，TGAb與年齡、糖尿病病程、HbA1c呈正相關(guān)（P＜0.05）；TSH與TG呈正相關(guān)（P＜0.05）；FT3與年齡、糖尿病病程呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與TC、HDL呈正相關(guān)（P＜0.05，見表7）。

表1 2型糖尿病組與對照組一般情況比較Table 1 Comparison of general conditions between type 2 diabetes group and control group

表2 2型糖尿病組與對照組甲狀腺激素及抗體水平〔M（QR）〕Table 2 Thyroid hormone and antibody levels in type 2 diabetes group and control group

表3 不同病程糖尿病組甲狀腺激素及抗體水平比較〔M（QR）〕Table 3 Thyroid hormone and antibody levels in type 2 diabetes group by the duration of diabetes

3 討論

糖尿病和甲狀腺疾病是非常常見的慢性病，兩種疾病常共同存在[7]。在全科醫(yī)療實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者常伴有甲狀腺抗體（TPOAb和TGAb）升高的現(xiàn)象，而這一現(xiàn)象在非糖尿病患者中并不常見[8]，由此考慮可探討2型糖尿病與甲狀腺激素水平及抗體之間的相關(guān)性。甲狀腺抗體升高與甲狀腺激素分泌異常有關(guān)[9]。國外一項(xiàng)研究表明，2型糖尿病患者TPOAb、TPOAb或TGAb與甲狀腺激素分泌異常有明顯的相關(guān)性[10]。甲狀腺疾病與1型糖尿病的關(guān)系較為明確[11]，而與2型糖尿病似乎并沒有共同的患病基礎(chǔ)。但有研究顯示，與對照組相比，2型糖尿病患者甲狀腺自身抗體陽性率更高[10]。但總體來說，國內(nèi)外對2型糖尿病與甲狀腺抗體的關(guān)系報(bào)道尚少。本研究結(jié)果顯示，2型糖尿病患者無論是TPOAb還是TGAb均明顯高于非糖尿病人群，這也提示臨床上2型糖尿病患者易發(fā)生甲狀腺抗體升高。分析原因?yàn)闄C(jī)體糖代謝異?？梢詫?dǎo)致多個(gè)系統(tǒng)病變，而免疫系統(tǒng)的紊亂則可引起自身組織抗體的產(chǎn)生[12]，所以2型糖尿病患者體內(nèi)會出現(xiàn)甲狀腺抗體升高的現(xiàn)象。本研究結(jié)果還顯示，2型糖尿病患者FT3水平低于非糖尿病者，證明了代謝紊亂從某種發(fā)病機(jī)制上可以引起甲狀腺激素分泌的改變[13]，也可能是繼發(fā)于甲狀腺抗體升高所致。

表4 不同HbA1c水平糖尿病組甲狀腺激素及抗體水平比較〔M（QR）〕Table 4 Thyroid hormone and antibody levels in type 2 diabetes group by HbA1c level

表5 不同性別糖尿病組甲狀腺激素及抗體水平比較〔M（QR）〕Table 5 Thyroid hormone and antibody levels in type 2 diabetes group by gender

表6 合并高血壓組和未合并高血壓組甲狀腺激素及抗體水平比較〔M（QR）〕Table 6 Thyroid hormone and antibody levels in type 2 diabetes group by the prevalence of hypertension

表7 甲狀腺激素及抗體與各指標(biāo)的相關(guān)性分析Table 7 Correlation analysis of thyroid hormone and antibody with various indices

根據(jù)本研究結(jié)果，2型糖尿病患者甲狀腺抗體的升高和激素的改變與糖尿病病程有關(guān)，病程越長越易發(fā)生，病程＞10年的患者TGAb水平高于＜1年者，＞10年者FT3水平又明顯低于1～10年者?？贵w的升高可能是由于糖尿病病程越長，糖代謝紊亂情況越嚴(yán)重，在長期高血糖、胰島素分泌不足及炎性因子作用下，對甲狀腺產(chǎn)生影響，致使抗體升高[14-15]。國內(nèi)一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，甲狀腺自身抗體升高的2型糖尿病患者年齡普遍較高，從側(cè)面提示抗體的升高可能與病程有關(guān)[16]。正常情況下，甲狀腺分泌大量甲狀腺素（T4）和少量三碘甲狀腺原氨酸（T3），T4在甲狀腺素脫碘酶（TXD）的作用下產(chǎn)生T3[17]，由于病程越長，2型糖尿病的代謝紊亂情況越嚴(yán)重，胰島素功能相對更弱，引起TXD活力下降，T4向T3的轉(zhuǎn)化量下降，導(dǎo)致病程越長的患者FT3水平越低[18-19]。徐希坤等[20]研究也顯示老年2型糖尿病患者FT3減低和抗體升高的發(fā)生率較高，并且TGAb與病程、年齡呈正相關(guān)，F(xiàn)T3與病程、年齡呈負(fù)相關(guān)，由以上結(jié)果可得知，TGAb、FT3的改變與糖尿病病程有一定關(guān)系。所以對病程較長的2型糖尿病患者應(yīng)該定期監(jiān)測甲狀腺抗體及甲狀腺激素的變化。

HbA1c反映了過去3個(gè)月的血糖水平，是衡量糖尿病患者血糖控制情況的標(biāo)準(zhǔn)之一。本研究結(jié)果顯示，6.5%＜HbA1c＜9.0%的糖尿病患者TGAb水平高于HbA1c≤6.5%者。血糖控制越差，甲狀腺自身抗體陽性率越高，考慮也是由于糖代謝紊亂情況越嚴(yán)重，對甲狀腺的影響就越大，最終導(dǎo)致甲狀腺抗體升高。糖尿病合并甲狀腺自身免疫異常時(shí)使血糖更加難以控制，血糖控制不佳，又可以反過來加快甲狀腺疾病的進(jìn)程，使甲狀腺抗體隨著HbA1c水平的升高而升高[19]，相關(guān)分析也提示TGAb與HbA1c呈正相關(guān)，說明甲狀腺抗體與血糖控制情況相關(guān)，血糖控制不良的糖尿病患者應(yīng)定期監(jiān)測甲狀腺抗體。本研究中控制更差的HbA1c≥9.0%組與其他兩組相比沒有差異，可能是由于本研究樣本量過少，導(dǎo)致結(jié)果存在偏差。

本研究結(jié)果顯示，女性患者的TGAb、TSH水平高于男性，由于女性雌激素處于較高水平，而雌激素可以作為免疫調(diào)節(jié)劑在體內(nèi)發(fā)揮作用，導(dǎo)致女性對體內(nèi)發(fā)生的免疫機(jī)制調(diào)節(jié)較為敏感，容易導(dǎo)致甲狀腺疾病的發(fā)生，尤其是甲狀腺抗體的升高[21-22]。一項(xiàng)國外研究報(bào)道也同樣證實(shí)自身免疫性疾?。ò谞钕僮陨砻庖咝约膊。┩ǔＥc女性相關(guān)[10]。國內(nèi)外已多有研究證實(shí)，TSH水平在性別之間有差異，如馬瑞婷等[23]研究顯示，女性的TSH水平高于男性，本研究結(jié)果與之相同，考慮基因的特異性也決定了男女之間TSH的不同，并受甲狀腺抗體狀態(tài)和雌激素的影響[13]，由此可見，性別也是影響2型糖尿病患者甲狀腺抗體及激素的因素之一。

合并有高血壓的2型糖尿病患者FT4水平高于非糖尿病人群。姜鳳偉等[24]研究結(jié)果顯示，臨床上甲狀腺功能異?？芍卵獕荷?，甲狀腺激素作為能量代謝的重要調(diào)節(jié)劑，可提高各系統(tǒng)的興奮性，加大心排出量，同時(shí)影響鈉離子，以及調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)平衡的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)[25-26]，多種原因聯(lián)合作用導(dǎo)致血壓升高。2型糖尿病患者本身較正常人群更易合并高血糖、高血壓、脂代謝紊亂等代謝綜合征[25]，由這一結(jié)果可知，2型糖尿病患者如果合并其他代謝系統(tǒng)異常，如甲狀腺系統(tǒng)，發(fā)生心腦血管疾病的危險(xiǎn)性也更高，各系統(tǒng)慢性病之間相互促進(jìn)，進(jìn)而可以造成惡性循環(huán)，導(dǎo)致體內(nèi)各代謝調(diào)節(jié)系統(tǒng)更加難以控制，加重2型糖尿病及甲狀腺疾病的病情進(jìn)展。

綜上所述，2型糖尿病患者較非糖尿病人群更易合并甲狀腺激素的改變和抗體的升高，而激素的改變和抗體升高的程度與糖尿病病程、HbA1c、性別及是否合并高血壓有關(guān)。因此，在全科醫(yī)療工作中重視篩查甲狀腺功能可有助于評估和管理2型糖尿病病情及合并癥的發(fā)生。至于運(yùn)用甲狀腺自身抗體水平變化來評估2型糖尿病患者甲狀腺疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還需要在今后的臨床工作中加以重點(diǎn)研究。

作者貢獻(xiàn):于園園、吳彬進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析；于園園進(jìn)行數(shù)據(jù)收集及整理，結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文；于園園、薛淇丹進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；吳彬進(jìn)行論文的修訂，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；王爽、于曉松、吳彬負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。