加孜熱亞·再依拿提，邢淑清，熱那姑麗·艾克拜爾，張凱迪，張玉媛，邢蓓，王新玲，郭艷英

本研究?jī)r(jià)值:

甲狀腺疾病在圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)期女性常見(jiàn)，但甲狀腺疾病的癥狀常被誤認(rèn)為是由絕經(jīng)引起，其癥狀往往與圍絕經(jīng)期癥狀混淆，因此了解圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)期女性甲狀腺疾病意義重大。但目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)絕經(jīng)期、圍絕經(jīng)期女性甲狀腺疾病患病現(xiàn)狀的大型流行病學(xué)調(diào)查資料。本研究觀察了新疆烏魯木齊地區(qū)圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性甲狀腺疾病現(xiàn)況及特征，得出本地區(qū)40～60歲女性群體亞臨床甲狀腺功能減退癥、橋本甲狀腺炎及甲狀腺結(jié)節(jié)患病率較高，且不同月經(jīng)狀態(tài)及不同年齡段女性甲狀腺結(jié)節(jié)患病率不同，不同月經(jīng)狀態(tài)女性單純甲狀腺過(guò)氧化酶抗體（TPOAb）陽(yáng)性率不同；說(shuō)明有必要篩查絕經(jīng)后及圍絕經(jīng)期女性甲狀腺功能以免漏診，并以此指導(dǎo)絕經(jīng)期及圍絕經(jīng)期女性的健康管理。

甲狀腺疾病患病率逐年增加，其發(fā)生、發(fā)展與碘營(yíng)養(yǎng)狀況、年齡、吸煙、遺傳易感性、種族、飲食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣及精神因素等有關(guān)[1]。女性甲狀腺疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，尤其在育齡期和圍絕經(jīng)期。圍絕經(jīng)期是女性甲狀腺疾病的高發(fā)時(shí)期，也是骨質(zhì)疏松、心血管疾病的高發(fā)期[2-3]。女性平均絕經(jīng)年齡為49.5歲，大多數(shù)女性從40歲左右開(kāi)始出現(xiàn)月經(jīng)周期變化，自然圍絕經(jīng)期的年齡為40～58歲[4]。研究表明，圍絕經(jīng)期女性最常發(fā)生甲狀腺疾病，但甲狀腺疾病的癥狀常被誤認(rèn)為是絕經(jīng)引起的，因此及時(shí)明確病情非常重要[5]。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)絕經(jīng)期、圍絕經(jīng)期女性甲狀腺功能狀態(tài)的大型流行病學(xué)調(diào)查資料。

新疆是多民族居住地，與內(nèi)地地區(qū)有較大差異，因此研究新疆絕經(jīng)期、圍絕經(jīng)期女性甲狀腺疾病現(xiàn)況及特征對(duì)豐富全國(guó)流行病學(xué)資料意義重大。為更全面了解新疆地區(qū)圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)后女性人群圍甲狀腺疾病發(fā)病狀況，指導(dǎo)絕經(jīng)期及圍絕經(jīng)期女性健康管理，本研究分析了圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)后女性甲狀腺疾病的患病情況，并探討其是否需要篩查甲狀腺功能以降低絕經(jīng)期、圍絕經(jīng)期甲狀腺功能異常的漏診風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年5—6月，采用整群隨機(jī)抽樣法，從烏魯木齊城區(qū)隨機(jī)抽取兩個(gè)社區(qū)，納入社區(qū)常住的40～60歲女性為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）居住時(shí)間＞3年；（2）月經(jīng)紊亂或自然絕經(jīng)；（3）無(wú)絕經(jīng)雌激素治療史，婦科檢查或盆腔超聲波檢查排除器質(zhì)性病變；（4）無(wú)嚴(yán)重器質(zhì)性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）慢性肝病、腎病、腸炎；（2）近5年有惡性腫瘤手術(shù)或化療史；（3）近6個(gè)月發(fā)生過(guò)心血管事件；（4）既往進(jìn)行過(guò)胃腸手術(shù)；（5）妊娠期。共納入符合研究標(biāo)準(zhǔn)的女性620例，對(duì)其進(jìn)行甲狀腺疾病的篩查。本研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2 篩查方法 采集研究對(duì)象的空腹靜脈血，分離血清于-80 ℃冰箱中保存待測(cè)，采用化學(xué)發(fā)光免疫法（德國(guó)羅氏公司Cobas e601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀）測(cè)定甲狀腺激素〔促甲狀腺素（thyrotropin，TSH）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）〕及甲狀腺自身抗體〔甲狀腺過(guò)氧化酶抗體（thyroid peroxidase autoantibody，TPOAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroglobulin antibody，TGAb）〕。

甲狀腺超聲檢查：研究對(duì)象取仰臥位，檢查部位為頸前部。所有受試者由一名經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲?？漆t(yī)師采用GE Logiq E9超聲診斷儀（6～15 MHz寬頻線陣探頭）進(jìn)行甲狀腺常規(guī)超聲檢測(cè)。根據(jù)甲狀腺內(nèi)占位效應(yīng)回聲的超聲圖像診斷為甲狀腺結(jié)節(jié)，觀察結(jié)節(jié)的數(shù)目、大小及位置，記錄檢測(cè)結(jié)果。甲狀腺單發(fā)結(jié)節(jié)：甲狀腺的體積正常，僅檢出單個(gè)結(jié)節(jié)；甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)：甲狀腺體積正常，檢出2個(gè)以上結(jié)節(jié)。

1.3 判定標(biāo)準(zhǔn) 本研究中TSH參考范圍為0.27～4.20 U/L，F(xiàn)T4參考范圍為11.5～22.5 pmol/L，F(xiàn)T3參考范圍為3.1～6.8 pmol/L。TSH、FT3、FT4均在參考范圍記為甲狀腺功能正常；TSH升高，F(xiàn)T4或FT3降低為甲狀腺功能減退癥；TSH升高，F(xiàn)T4、FT3在參考范圍為亞臨床甲狀腺功能減退癥；TSH降低，F(xiàn)T4或FT3升高為甲狀腺功能亢進(jìn)癥；TSH降低，F(xiàn)T4、FT3在參考范圍為亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥。

TGAb滴度＞116 U/ml為T(mén)GAb抗體陽(yáng)性；TPOAb滴度＞35 U/ml為T(mén)POAb抗體陽(yáng)性。

橋本甲狀腺炎：TGAb滴度和/或TPOAb滴度升高，即TGAb抗體和/或TPOAb抗體陽(yáng)性。

甲狀腺結(jié)節(jié)：?jiǎn)蝹?cè)或雙側(cè)有單個(gè)或多個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)。

1.4 絕經(jīng)狀態(tài)分類 按照生殖衰老分期系統(tǒng)（stage of reproductive aging workshop，STRAW+10）分類法[6]：圍絕經(jīng)期是指從月經(jīng)周期長(zhǎng)度發(fā)生變化（與正常月經(jīng)周期相差＞7 d）開(kāi)始到停經(jīng)≤12個(gè)月；絕經(jīng)后期是指停經(jīng)12個(gè)月以后的時(shí)期。

1.5 觀察指標(biāo) 依據(jù)本研究判定標(biāo)準(zhǔn)，記錄研究對(duì)象甲狀腺疾病患病情況。依據(jù)月經(jīng)狀態(tài)將研究對(duì)象分為月經(jīng)規(guī)律、圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)后，比較不同月經(jīng)狀態(tài)女性TSH、甲狀腺自身抗體及甲狀腺疾病患病率。依據(jù)年齡將研究對(duì)象分為 40～44歲、45～49歲、50～54歲、55～60歲4個(gè)年齡段，比較不同年齡段女性TSH、甲狀腺自身抗體及甲狀腺疾病患病率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以〔M（P25，P75）〕表示，兩組間比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 620例女性平均年齡（48.9±6.0）歲，其中月經(jīng)規(guī)律284例（45.8%），平均年齡（44.4±3.4）歲；圍絕經(jīng)期117例（18.9%），平均年齡（48.0±4.2）歲；絕經(jīng)后219例（35.3%），平均年齡（56.0±4.0）歲；40～44歲173例（27.9%），45～49歲185例（29.8%），50～54歲115例（18.6%），55～60歲147例（23.7%）。

2.2 甲狀腺疾病患病情況 研究對(duì)象TSH為2.91（1.75，4.39）U/L，TGAb 滴度為 30.78（26.25，94.82）U/ml、TPOAb滴度為27.32（21.95，36.47）U/ml。按照本研究甲狀腺疾病判定標(biāo)準(zhǔn)，甲狀腺功能減退癥（17例）、亞臨床甲狀腺功能減退癥（148例）、甲狀腺功能亢進(jìn)癥（3例）、亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥（6例）患病率分別為2.7%、23.9%、0.4%、1.0%。橋本甲狀腺炎患病率為35.0%（217/620），單純TGAb陽(yáng)性率為22.6%（140/620），單純TPOAb陽(yáng)性率為27.6%（171/620）。甲狀腺結(jié)節(jié)患病率為32.4%（201/620）。

2.3 不同月經(jīng)狀態(tài)及不同年齡段女性TSH及甲狀腺自身抗體比較 不同月經(jīng)狀態(tài)女性TSH、TGAb滴度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同月經(jīng)狀態(tài)女性TPOAb滴度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表1）。

不同年齡段女性TSH、TPOAb滴度、TGAb滴度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表2）。

2.4 不同月經(jīng)狀態(tài)女性甲狀腺疾病患病率比較 不同月經(jīng)狀態(tài)女性甲狀腺功能減退癥、亞臨床甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥、橋本甲狀腺炎患病率及單純TGAb陽(yáng)性率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同月經(jīng)狀態(tài)女性甲狀腺結(jié)節(jié)患病率、單純TPOAb陽(yáng)性率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

2.5 不同年齡段女性甲狀腺疾病患病率比較 不同年齡段女性甲狀腺功能減退癥、亞臨床甲狀腺功能減退癥、橋本甲狀腺炎患病率及單純TPOAb陽(yáng)性率、單純TGAb陽(yáng)性率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同年齡段女性甲狀腺結(jié)節(jié)患病率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表4）。由于不同年齡段女性甲狀腺功能亢進(jìn)癥、亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥患病人數(shù)較少而未做比較。

3 討論

甲狀腺疾病為內(nèi)分泌領(lǐng)域第二大常見(jiàn)疾病，其發(fā)病率呈逐年遞增趨勢(shì)，且女性的發(fā)病率明顯高于男性[1]。圍絕經(jīng)期是女性卵巢功能開(kāi)始衰退直至失去雌激素分泌功能的時(shí)期，內(nèi)源性雌激素的分泌在女性10歲左右開(kāi)始增加，育齡期達(dá)高峰，而絕經(jīng)后分泌減少。甲狀腺激素受遺傳、環(huán)境（包括碘營(yíng)養(yǎng)狀況）、免疫、性別（性激素）、年齡等因素的影響。本課題組既往研究報(bào)道新疆地區(qū)甲狀腺功能減退癥、亞臨床甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥、橋本甲狀腺炎、甲狀腺結(jié)節(jié)患病率分別為3.58%、17.54%、0.50%、0.69%、33.19%、27.72%[7]。而本研究結(jié)果提示，目前新疆烏魯木齊地區(qū)40～60歲女性群體亞臨床甲狀腺功能減退癥、橋本甲狀腺炎及甲狀腺結(jié)節(jié)患病率均高于當(dāng)?shù)乜傮w人群水平。

表1 不同月經(jīng)狀態(tài)女性TSH及甲狀腺自身抗體比較〔M（P25，P75）〕Table 1 Comparison of thyroid-stimulating hormone and thyroid autoantibody levels in 40-60-year-old women in Urumqi by menstrual status

表2 不同年齡段女性TSH及甲狀腺自身抗體比較〔M（P25，P75）〕Table 2 Comparison of TSH and thyroid autoantibody levels in women of different age groups

表3 不同月經(jīng)狀態(tài)女性甲狀腺疾病患病率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of the prevalence of thyroid diseases among 40-60-year-old women in Urumqi by menstrual status

表4 不同年齡段女性甲狀腺疾病患病率比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of the prevalence of thyroid diseases among 40-60-year-old women in Urumqi by age group

亞臨床甲狀腺功能減退癥是一種無(wú)明顯的甲狀腺功能減低癥狀與體征、血清TSH水平升高、血清FT4水平在參考范圍的一種常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝疾病。亞臨床甲狀腺功能減退癥在一般人群中患病率為3%～12%，多見(jiàn)于女性[8]。本研究結(jié)果顯示，亞臨床甲狀腺功能減退癥患病率為23.9%，此結(jié)果高于本課題組既往研究結(jié)果提示的總?cè)巳簛喤R床甲狀腺功能減退癥患病率（為17.54%）[7]；提示40～60歲女性發(fā)生甲狀腺功能減退是一種常見(jiàn)的臨床現(xiàn)象。盡管亞臨床甲狀腺功能減退癥在女性中患病率較高，但其原因尚不明確，可能是由于雌激素、自身免疫性甲狀腺疾病的較高患病率以及女性中TPOAb和TGAb濃度較高所致。

有研究顯示，絕經(jīng)期女性甲狀腺功能減退患病率顯著高于絕經(jīng)前女性人群，尤其是年齡＞60歲的人群中甲狀腺功能減退癥患病率可達(dá)20%，其中90%為亞臨床甲狀腺功能減退癥[9]。而本研究中，甲狀腺功能減退癥、亞臨床甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥患病率均與絕經(jīng)狀態(tài)無(wú)相關(guān)關(guān)系，其在絕經(jīng)后婦女與圍絕經(jīng)期及月經(jīng)規(guī)律婦女中無(wú)明顯差異。另有研究提示亞臨床甲狀腺功能減退癥隨著年齡的增長(zhǎng)而更加常見(jiàn)，10%～15%的絕經(jīng)后婦女可發(fā)生亞臨床甲狀腺功能減退癥[9]，且與心血管疾病的發(fā)生有關(guān)[3]。WHICKHAM研究顯示18～44歲的女性亞臨床甲狀腺功能減退癥患病率為4%～5%，45～74歲的女性患病率為8%～10%，≥75歲的女性患病率為17.4%；18～65歲的男性患病率為1%～3%，＞65歲的男性患病率為6.2%[10]。而本研究結(jié)果顯示，女性TSH、TGAb滴度、TPOAb滴度與年齡無(wú)相關(guān)關(guān)系，將年齡按每5歲為一個(gè)間隔分層后，40～44歲、45～49歲、50～54歲、55～60歲女性亞臨床甲狀腺功能減退癥患病率分別為24.3%、24.9%、22.6%、23.1%，其組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。分析本研究結(jié)果與WHICKHAM研究[10]不同的原因可能為：本研究對(duì)象將年齡限定在40～60歲，年齡范圍較窄；其他研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)不一致；同時(shí)本研究樣本量偏小，亦可能存在一定的抽樣誤差。

橋本甲狀腺炎是一種由多種自身抗體引起的以甲狀腺內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、濾泡破壞和功能減退為特征的自身免疫性甲狀腺炎。大量研究證明，女性是自身免疫性疾病的易感人群，其對(duì)細(xì)胞免疫及體液免疫的應(yīng)答性均明顯高于男性[11]。本研究結(jié)果顯示，40～60歲橋本甲狀腺炎患病率為35.1%，且不同絕經(jīng)狀態(tài)女性橋本甲狀腺炎比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其單純TPOAb陽(yáng)性率的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。甲狀腺過(guò)氧化物酶是甲狀腺激素合成的關(guān)鍵酶，由細(xì)胞因子介導(dǎo)產(chǎn)生，刺激人體免疫系統(tǒng)進(jìn)而產(chǎn)生自身抗體TPOAb，對(duì)機(jī)體甲狀腺的功能具有重要意義。TPOAb通過(guò)激活補(bǔ)體抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用和致敏T細(xì)胞殺傷作用等機(jī)制引起甲狀腺濾泡細(xì)胞損傷，甲狀腺素的生成率降低，導(dǎo)致甲狀腺的功能降低。有研究認(rèn)為橋本甲狀腺炎發(fā)病中雌激素為重要的因素[12]，雌激素參與了正常淋巴細(xì)胞的分化、成熟、遷移過(guò)程，影響淋巴細(xì)胞的生物學(xué)功能，進(jìn)而參與到自身免疫性疾病的發(fā)展過(guò)程中。雌激素主要作用于T淋巴細(xì)胞，雌激素水平的波動(dòng)主要會(huì)引起T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)功能紊亂，從而激活B淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生更多的自身抗體，這同時(shí)也是自身免疫性疾病發(fā)生的重要原因。另有研究認(rèn)為雌激素參與了輔助性T淋巴細(xì)胞（Th）1/Th2細(xì)胞平衡的調(diào)節(jié)[13]。也有研究發(fā)現(xiàn)橋本甲狀腺炎患者血清雌激素水平與正常人無(wú)明顯差異，但外周血白細(xì)胞表面雌激素受體明顯升高，使雌激素免疫活性得以充分發(fā)揮，從而推測(cè)白細(xì)胞雌激素受體的改變與橋本病的發(fā)生有關(guān)[14]。

甲狀腺結(jié)節(jié)是一種最常見(jiàn)的甲狀腺良性病變，可能由多種危險(xiǎn)因素所致，如遺傳、年齡、性別等。Framingham研究對(duì)5 217名參與者進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示6.4%的女性和1.5%的男性患有甲狀腺結(jié)節(jié)[15]。同樣，一項(xiàng)基于中國(guó)社區(qū)的人口研究顯示，在9 533名40歲以上的中國(guó)成年人中，女性甲狀腺結(jié)節(jié)患病率為50.3%，而男性患病率為39.7%[16]。上述研究表明女性甲狀腺結(jié)節(jié)患病率高于男性，并隨著年齡的增長(zhǎng)其患病率呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。本研究結(jié)果顯示，40～60歲女性甲狀腺結(jié)節(jié)患病率為32.4%，且不同年齡段女性甲狀腺結(jié)節(jié)患病率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示年齡可作為甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生的影響因素。圍絕經(jīng)期、月經(jīng)規(guī)律的女性甲狀腺結(jié)節(jié)患病率分別為29.9%、25.4%，絕經(jīng)后女性患病率為42.9%，這與其他人群研究結(jié)果一致[17]，說(shuō)明絕經(jīng)后狀態(tài)可能是甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生的影響因素。另一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究中觀察到絕經(jīng)與甲狀腺結(jié)節(jié)之間有相關(guān)性，高齡是絕經(jīng)后女性甲狀腺結(jié)節(jié)高發(fā)的影響因素[18]。

有研究顯示，甲狀腺組織中存在雌激素受體和孕激素受體表達(dá)，且該類受體在甲狀腺疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[19]。甲狀腺組織均表達(dá)雌激素受體，雌激素通過(guò)雌激素受體協(xié)同其他細(xì)胞因子，減少甲狀腺的碘攝入，干擾下丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能，促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化、干擾機(jī)體免疫狀態(tài)等，從而參與各種甲狀腺疾病的發(fā)生發(fā)展。這可以部分地解釋女性甲狀腺疾病患病率較男性高的原因。

綜上所述，新疆烏魯木齊地區(qū)40～60歲女性群體亞臨床甲狀腺功能減退癥、橋本甲狀腺炎及甲狀腺結(jié)節(jié)患病率較高，高于當(dāng)?shù)乜側(cè)巳核?；且不同月?jīng)狀態(tài)、年齡段女性甲狀腺結(jié)節(jié)患病率不同，不同月經(jīng)狀態(tài)女性單純TPOAb陽(yáng)性率不同；因此在此年齡段進(jìn)行甲狀腺功能篩查至關(guān)重要，同時(shí)注意區(qū)分該年齡段甲狀腺疾病癥狀與更年期綜合征。

作者貢獻(xiàn):加孜熱亞·再依拿提、郭艷英負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思設(shè)計(jì)及可行性分析，熱那姑麗·艾克拜爾、張凱迪、張玉媛、邢蓓負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集及數(shù)據(jù)整理；加孜熱亞·再依拿提、邢淑清負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果分析與解釋；加孜熱亞·再依拿提負(fù)責(zé)文章的撰寫(xiě)；王新玲、郭艷英負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；加孜熱亞·再依拿提、郭艷英對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。