張東銘，崔婷婷，張錦，曹會芳，王莉梅

我國2型糖尿?。═2DM）患者人數(shù)不斷增加，而心血管疾?。–VD）作為T2DM患者最嚴重的并發(fā)癥之一，也是導致T2DM患者死亡的主要原因。T2DM患者大多數(shù)伴有肥胖、血脂及血尿酸（SUA）水平升高等代謝紊亂現(xiàn)象，這些因素參與并促進了CVD的發(fā)生發(fā)展[1]。有研究顯示，在CVD風險人群中，PR間期延長與血管內(nèi)皮功能障礙、血管損傷有關(guān)[2]?？诜堤撬幬锸桥R床T2DM治療中最基礎(chǔ)的措施，除傳統(tǒng)降糖藥物外，近年來又研發(fā)出新型降糖藥物如二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制劑和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT-2）抑制劑。DPP-Ⅳ抑制劑通過升高體內(nèi)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）水平來實現(xiàn)降糖作用，臨床應(yīng)用較為廣泛的有利格列汀、西格列汀。SGLT-2抑制劑是一類通過抑制葡萄糖在腎臟的重吸收，增加尿葡萄糖排泄的降糖藥物，臨床應(yīng)用較為廣泛的有達格列凈、恩格列凈。目前，有關(guān)達格列凈與利格列汀對T2DM患者代謝指標影響的研究尚少，且尚無研究說明兩種藥物對PR間期的影響。因此，本研究通過比較兩種藥物對T2DM患者血糖、血脂、SUA水平的作用及其對PR間期的影響，以期為臨床用藥提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年10月—2019年6月在鄭州大學第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的T2DM患者80例，按照隨機數(shù)字表法將其分為DA組和Li組，各40例。本研究獲得鄭州大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準，遵循赫爾辛基宣言；患者均簽署知情同意書。

納入標準：（1）符合WHO制定的T2DM診斷標準；（2）糖化血紅蛋白（HbA1c）＞7.0%；（3）均以二甲雙胍為基礎(chǔ)降糖藥物，且二甲雙胍用量為2 000 mg/d；（4）既往未曾應(yīng)用SGLT-2抑制劑及DPP-Ⅳ抑制劑治療。排除標準：（1）1型糖尿病或其他特殊類型的糖尿??；（2）正處于或近2周曾處于糖尿病急性并發(fā)癥狀態(tài)；（3）近3個月內(nèi)發(fā)生過急性心腦血管事件；（4）肝腎功能明顯異常，或存在嚴重肝腎疾?。唬?）有泌尿系結(jié)石或感染；（6）有妊娠計劃，處于妊娠期和哺乳期；（7）近期服用降尿酸藥物或減肥藥物。

本研究創(chuàng)新點:

目前關(guān)于達格列凈與利格列汀對2型糖尿病患者代謝指標影響的研究較少，尚無研究說明此兩種降糖藥物對2型糖尿病患者PR間期的影響。本研究通過觀察上述兩種藥物治療前后代謝指標及PR間期的變化顯示，達格列凈能有效控制2型糖尿病患者的血糖，減輕患者體質(zhì)量，降低三酰甘油（TG）、血尿酸（SUA）水平，且可能通過改善血管內(nèi)皮功能、減少心肌纖維化而影響PR間期。

本研究局限性:

（1）樣本量較小；（2）未對兩組患者的病程進行分析；（3）由于觀察過程中未記錄到兩種藥物的不良反應(yīng)出現(xiàn)，因此未對兩種藥物安全性進行評價。

1.2 方法 DA組患者口服達格列凈10 mg/d（阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字：J20170040，生產(chǎn)批號：1806001，規(guī)格：10 mg/片）；Li組患者口服利格列汀5 mg/d（上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字：J20130081，生產(chǎn)批號：B14218，規(guī)格：5 mg/片）?；颊叻帟r間均為每日早餐前，治療周期為24周。兩組患者在治療期間均保持原有降壓、調(diào)脂等治療方案，定期對受試者進行電話隨訪，對于中途更改治療方案者或退出觀察者，由專人詳細記錄。治療期間臨床藥師告知每位患者相關(guān)用藥安全問題，臨床營養(yǎng)師對每位患者進行飲食運動指導。

1.3 觀察指標及測量方法 患者入院后記錄姓名、性別、年齡等基本信息，兩組患者分別在治療前及治療24周后測量各項觀察指標。入院休息30 min后使用水銀血壓計測量兩次血壓，記錄平均值；體質(zhì)量和身高于晨起空腹狀態(tài)下穿單衣薄襪進行測量。代謝指標測定均來自入院次日清晨空腹狀態(tài)下肘靜脈血標本。HbA1c采用高效液相色譜法（BIO-RADD-10）測定；空腹血糖（FPG）采用葡萄糖氧化酶法（Beckman AU5800全自動生化分析儀）測定；總膽固醇（TC）采用甘油磷酸氧化酶-過氧化物酶（CHOD-PAP）法測定；三酰甘油（TG）采用甘油磷酸氧化酶-過氧化物酶（GPO-PAP）法測定；低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）采用直接法-表面活性劑清除法測定，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）采用直接法-過氧化氫酶清除法測定；SUA采用日本HITACHI 7600全自動生化分析法測定；PR間期長度數(shù)據(jù)由體表12導聯(lián)心電圖機自動分析生成。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。對計量資料進行Shapiro-Wilk正態(tài)檢驗，符合正態(tài)分布的以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的以〔M（P25，P75）〕表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，兩組間比較采用Pearson χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本信息 DA組患者中2例因藥物價格原因退出研究，2例中途失訪，1例中途更改降糖方案，最終完成研究35例；Li組患者中1例更改降糖方案，2例中途失訪，1例中途加用降尿酸藥物，1例要求退出研究，最終完成研究35例。兩組患者年齡、性別、BMI比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1）。

表1 兩組患者基本信息比較Table 1 Comparison of basic information between two groups

2.2 兩組患者治療前后體質(zhì)量、血壓及代謝指標比較兩組患者治療前體質(zhì)量、收縮壓、舒張壓、HbA1c、FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、SUA、PR間期比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療后體質(zhì)量、收縮壓、舒張壓、FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、SUA、PR間期比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；DA組患者治療后HbA1c低于Li組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

治療后DA組患者體質(zhì)量、HbA1c、FPG、TG、SUA低于同組治療前，PR間期短于同組治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療前后DA組患者收縮壓、舒張壓、TC、HDL-C、LDL-C組內(nèi)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后Li組患者HbA1c、FPG低于同組治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療前后Li組患者體質(zhì)量、收縮壓、舒張壓、TC、TG、HDL-C、LDL-C、SUA、PR間期組內(nèi)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表2）。

2.3 兩組患者治療前后HbA1c、FPG下降絕對值比較DA組患者治療前后HbA1c下降絕對值、FPG下降絕對值與Li組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表3）。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組患者治療期間均未發(fā)生嚴重低血糖、肝腎損害，均未出現(xiàn)急性糖尿病并發(fā)癥及急性心腦血管事件。

3 討論

達格列凈作為SGLT-2抑制劑的一種，其降糖作用不依賴于T2DM患者的胰島功能，主要是通過抑制原尿中鈉和葡萄糖的重吸收來防止血糖升高[3]。利格列汀的降糖機制是通過與DPP-Ⅳ可逆性結(jié)合，減少DPP-Ⅳ對GLP-1的分解作用；機體GLP-1濃度增加后促使胰島素分泌增多，從而降低血糖[4]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后HbA1c、FPG均較治療前下降，表明達格列凈與利格列汀均能夠改善T2DM患者的血糖水平。臨床實踐中筆者發(fā)現(xiàn)達格列凈的降糖效果總體上優(yōu)于利格列汀，但本研究結(jié)果顯示，治療前后DA組與Li組HbA1c下降絕對值、FPG下降絕對值比較無明顯差異，并未得出預期的結(jié)果，可能與樣本量較少有關(guān)。

肥胖及其胰島素抵抗是CVD發(fā)生發(fā)展的重要危險因素[5-6]。本研究結(jié)果顯示，在二甲雙胍的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用達格列凈能降低T2DM患者的體質(zhì)量，與國內(nèi)外多項研究結(jié)果一致[7-8]。目前認為，SGLT-2抑制劑引起的體質(zhì)量減輕主要是由于內(nèi)臟脂肪或皮下脂肪的減少，其次是由于利尿作用引起的水量減少[9-10]。研究顯示，TG是T2DM患者發(fā)生CVD的重要危險因素[11]。本研究結(jié)果顯示達格列凈能夠降低T2DM患者TG水平，與國外同類藥物的研究結(jié)果一致[12]。一項動物實驗發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑通過下調(diào)二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶2（DGAT2）的表達而抑制TG的合成[13]。此外，有研究顯示T2DM患者應(yīng)用DPP-Ⅳ抑制劑能夠達到減輕體質(zhì)量、改善脂代謝的作用[14]。但本研究中未觀察到應(yīng)用利格列汀治療后患者體質(zhì)量及血脂有明顯變化，可能與本研究的觀察周期短及樣本量少有關(guān)。

表2 兩組患者治療前后體質(zhì)量、血壓及代謝指標比較（±s）Table 2 Comparison of body weight，blood pressure and metabolic indices between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后體質(zhì)量、血壓及代謝指標比較（±s）Table 2 Comparison of body weight，blood pressure and metabolic indices between the two groups before and after treatment

注：HbA1c=糖化血紅蛋白，F(xiàn)PG=空腹血糖，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，SUA=血尿酸；1 mm Hg=0.133 kPa

收縮壓（mm Hg）治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值DA組 35 76.4±9.9 72.2±10.0 5.007 ＜0.001 137±15 135±15 0.567 0.574 Li組 35 75.2±8.1 74.1±7.6 1.33 0.192 132±14 134±13 -0.683 0.499 t值 0.553 -0.898 1.282 0.381 P值 0.582 0.372 0.204 0.704組別 例數(shù) 體質(zhì)量（kg）組別 舒張壓（mm Hg） HbA1c（%） FPG（mmol/L）治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值DA組 80±8 81±9 -0.246 0.807 8.9±1.2 7.6±0.9 7.821 ＜0.001 9.6±2.5 8.2±2.0 2.999 0.005 Li組 79±10 80±6 -0.452 0.654 8.9±1.1 8.1±1.3 3.924 ＜0.001 9.6±2.4 8.4±1.6 3.589 0.001 t值 0.519 0.389 -0.027 -2.052 -0.052 -0.564 P值 0.605 0.699 0.978 0.044 0.958 0.574組別 TC（mmol/L） TG（mmol/L） HDL-C（mmol/L）治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值DA 組 4.1±1.1 3.9±0.9 0.999 0.325 1.9±1.2 1.7±1.2 2.944 0.006 1.1±0.3 1.2±0.3 -1.469 0.151 Li組 4.1±0.9 4.1±0.9 0.184 0.855 1.9±0.9 1.7±0.9 1.430 0.162 1.1±0.5 1.0±0.4 0.210 0.835 t值 -0.298 -0.769 -0.003 -0.016 0.681 1.708 P值 0.766 0.444 0.997 0.987 0.499 0.092組別 LDL-C（mmol/L） SUA（mg/g） PR間期（ms）治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值DA 組 2.4±0.9 2.3±0.7 1.694 0.099 336±85 298±72 3.636 0.001 168±19 165±16 2.195 0.035 Li組 2.5±0.8 2.4±0.7 0.490 0.627 331±61 329±89 0.161 0.873 169±15 168±14 0.834 0.410 t值 -0.119 -0.736 0.278 -1.624 -0.338 -0.985 P值 0.906 0.464 0.782 0.109 0.736 0.382

表3 兩組患者治療前后HbA1c、FPG下降絕對值比較〔M（P25，P75）〕Table 3 Comparison of the absolute value of HbA1c and FPG drop between the two groups derived from treatment

研究發(fā)現(xiàn)，SUA升高使T2DM患者患CVD發(fā)生風險增加5倍[15]。本研究結(jié)果顯示，治療后DA組患者SUA低于同組治療前，治療前后Li組患者SUA組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計學意義；表明達格列凈可降低T2DM患者的SUA水平，而利格列汀對患者治療前后SUA無明顯改變。日本的一項研究認為，SGLT-2抑制劑降SUA的作用可以用尿酸排泄率（UEUA）增加來解釋，其機制可能是由于該類藥物使腎近端小管對葡萄糖的重吸收減少，從而抑制了腎小管集合處由葡萄糖轉(zhuǎn)運體9（GLUT9）亞型2介導的尿酸重吸收[16]。

PR間期延長是亞臨床CVD的一個標志，與心肌纖維化程度有關(guān)，其反應(yīng)血管內(nèi)皮功能障礙及血管損傷狀態(tài)[2]。本研究結(jié)果顯示，治療后DA組患者PR間期短于同組治療前，治療前后Li組患者PR間期組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計學意義；表明達格列凈可使T2DM患者PR間期縮短，而利格列汀對患者PR間期無明顯改變。目前關(guān)于降糖藥物對PR間期影響的研究尚少，筆者推測SGLT-2抑制劑影響PR間期的作用機制可能是通過改善T2DM患者糖脂代謝、降低SUA水平，使血液循環(huán)內(nèi)炎性因子表達降低，減輕了氧化應(yīng)激反應(yīng)，使血管內(nèi)皮功能得到改善[17]；另外，SGLT-2抑制劑能夠減少心外膜脂肪體積，從而降低心肌纖維化程度，增加心肌收縮力[18]，但也不能排除藥物之外的其他潛在因素影響了DA組患者的PR間期。

綜上所述，達格列凈與利格列汀均可有效控制T2DM患者的血糖水平，且達格列經(jīng)凈還能明顯減輕患者體質(zhì)量，降低TG及SUA，對于進行T2DM患者CVD危險因素的一級預防更加有利。因此，對于二甲雙胍單藥降糖效果不佳的T2DM患者可優(yōu)先考慮聯(lián)合達格列凈治療。此外，本研究推測達格列凈可能通過改善血管內(nèi)皮功能、減少心肌纖維化而影響PR間期，但該推論有待進一步臨床研究證實。

作者貢獻:張東銘負責文章的初步構(gòu)思與設(shè)計、撰寫、修訂；張東銘、王莉梅負責研究的實施與可行性分析、文章的質(zhì)量控制及審校；崔婷婷、張錦、曹會芳負責數(shù)據(jù)收集與整理；張東銘、崔婷婷負責統(tǒng)計學處理、結(jié)果分析與解釋；張東銘對文章整體負責并監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。