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        轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的藥物相互作用及其與腎臟轉(zhuǎn)運體關(guān)系的研究進展

        2021-12-07 22:15:18賴思含劉俊彤付東興金立方劉金平李平亞
        關(guān)鍵詞:轉(zhuǎn)運體底物抑制劑

        賴思含,劉俊彤,付東興,金立方,劉金平,李平亞

        (吉林大學(xué)天然藥物研究中心,吉林 長春130021)

        藥物轉(zhuǎn)運體是位于全身屏障上皮細胞膜上的蛋白質(zhì),主要包括腎臟(近端小管)、肝臟(肝細胞)、腸道(腸細胞)、腦部毛細血管和脈絡(luò)膜叢等細胞[1]。AVRAM等[2]報道了2019年全球上市藥物新靶標,主要歸納為轉(zhuǎn)運蛋白、RNA靶標和抗體偶聯(lián)類藥物三大類,以轉(zhuǎn)運體為主題開展的藥物研究越來越廣泛,轉(zhuǎn)運蛋白已成為重要的藥物靶點之一。第一個新型抗糖尿病藥物坎格列凈是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運體(sodium-glucose cotransporter2,SGLT 2)抑制劑,不同于需依賴胰島素的傳統(tǒng)降血糖類藥物,其可通過阻斷葡萄糖的腎臟重吸收過程和增加尿液中葡萄糖的排泄,從而達到降低血糖的 目 的[3]。索 格 列 凈(sotagliflozin),是 一 種SGLT 1/SGLT 2雙效抑制劑,作為2019年新的轉(zhuǎn)運蛋白類靶標藥物,有望成為第一個1型糖尿病口服降糖藥[4]。Elobixibat是MoA轉(zhuǎn)運蛋白類靶標藥物,2018年獲日本醫(yī)療器械審評審批機構(gòu)(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency,PMDA)批準上市,作為一種膽汁酸轉(zhuǎn)運抑制劑,可以通過抑制膽汁酸重吸收,增加患者體內(nèi)的膽汁酸流向結(jié)腸,從而促進腸道分泌更多的水分,達到改善患者排便的效果。

        轉(zhuǎn)運體的底物范圍廣,一定程度會引起重疊,因此同一轉(zhuǎn)運體或者不同轉(zhuǎn)運體之間存在潛在的藥物 相互作用(drug-drug interaction,DDI)[5]。研究[6]表明:轉(zhuǎn)運體通過影響藥物在體內(nèi)的藥代動力學(xué),包括參與藥物吸收、分布、代謝和排泄過程,可引起患者體內(nèi)藥物療效及安全性等出現(xiàn)不同程度的變化。基于轉(zhuǎn)運體對藥物的藥代動力學(xué)特性的影響,美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)和歐洲藥品管理局(European Medicines Agency,EMA)要求新藥評估時進行某些測試,以確定一種藥物是某些臨床相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白的底物還是抑制劑,來推測潛在的不良反應(yīng)和相關(guān)的DDI。此外,研究人員也試圖通過修飾藥物分子結(jié)構(gòu)使其成為轉(zhuǎn)運體的底物或抑制劑,增加藥物的生物利用度和療效。與采用單一藥物比較,越來越多的研究集中于多藥劑協(xié)同治療方面,聯(lián)合用藥的目的是為了提高藥效、減少不良反應(yīng)和增加生物利用度,但同時也存在加重不良反應(yīng)甚至危及患者生命的可能,藥物轉(zhuǎn)運體在聯(lián)合用藥中發(fā)揮重要作用,現(xiàn)總結(jié)幾種常見藥物在腎臟轉(zhuǎn)運體參與下的動態(tài)處理過程,了解各類轉(zhuǎn)運體的性質(zhì)和功能,對于合理用藥,特別是會產(chǎn)生腎毒性藥物的合理使用以及新藥研發(fā)均具有重要的指導(dǎo)意義。

        1 轉(zhuǎn)運體分類

        藥物轉(zhuǎn)運體是位于細胞膜上的膜蛋白,按跨膜轉(zhuǎn)運方向分為藥物攝入型轉(zhuǎn)運體及外排型轉(zhuǎn)運體。攝入轉(zhuǎn)運體負責(zé)將內(nèi)外源性底物攝取到靶點處,主要包括L型氨基酸轉(zhuǎn)運體(L-type amino transporter, LAT)、寡 肽 轉(zhuǎn) 運 體 (peptide transporters,PEPTs)、鈉依賴性持續(xù)性主動轉(zhuǎn)運體(sodium dependent secondary active transporters,SGLTs)、鈉非依賴性易化擴散轉(zhuǎn)運體(sodiumindependent facilitated diffusion transporters,GLUTs)、有機陽離子轉(zhuǎn)運體(organic anion transporters,OCTs)和有機陰離子轉(zhuǎn)運體(organic cation transporters,OATs)等。而外排型轉(zhuǎn)運體主要是多藥耐藥相關(guān)蛋白(multidrug resistance associated proteins,MRPs)、乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)、膽酸鹽外排泵(bile salt export pump,BSEP)、多藥及毒性化合物外排轉(zhuǎn)運蛋白(mammal multidrug and toxin extrusion proteins,MATEs)和P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)等[7]。P-gp在體內(nèi)多種器官中均表達,是廣泛研究的轉(zhuǎn)運蛋白之一,其轉(zhuǎn)運的底物大多數(shù)為親脂性物質(zhì),在腸道上皮細胞、血腦屏障、血眼屏障和腎臟近曲小管等處均有分布,臨床上P-gp在限制藥物進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)方面發(fā)揮重要的作用[8]。

        2 轉(zhuǎn)運體對藥物吸收、分布和排泄的影響

        2.1 轉(zhuǎn)運體對藥物吸收的影響藥物的吸收是指自體外或給藥部位經(jīng)過細胞組成的屏障膜進入血液循環(huán)的過程。大多數(shù)脂溶性低和相對分子質(zhì)量小的藥物采用單純擴散的形式,而脂溶性低、相對分子質(zhì)量較大和內(nèi)部存在極性的藥物則需要借助轉(zhuǎn)運體[9]。轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的藥物吸收主要利用腸道轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運機制跨過細胞膜進行有效吸收,此過程通常決定了口服藥物的生物利用度,在腸道黏膜上有很多藥物轉(zhuǎn)運體表達,如PEPT 1、GLUTs、單羧酸轉(zhuǎn)運體(monocarboxylate transporter,MCT)、OCTs、P-gp和MRPs等。P-gp屬于外排型轉(zhuǎn)運體,在人類消化道不同位置分布水平不同,在腸道中P-gp可用于藥物解毒,防止外源性物質(zhì)及有害代謝物經(jīng)腸道吸收進入機體[10]。強心苷類藥物地高辛,因其劑量使用安全范圍較窄,即使血漿中地高辛水平的微小變化也可能導(dǎo)致臨床上明顯的毒性,從而影響多器官系統(tǒng)[11]。地高辛是P-gp的底物,P-gp將其外排至腸腔,抑制地高辛在小腸處的吸收而降低血藥濃度。由于地高辛治療窗狹窄,因此在聯(lián)合應(yīng)用P-gp抑制劑時應(yīng)時刻檢測血藥濃度以防止地高辛中毒[12]。聯(lián)合用藥時,轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的藥物相互作用十分明顯:2種藥物可競爭同一轉(zhuǎn)運體結(jié)合位點,從而影響吸收或分泌,涉及到藥物是轉(zhuǎn)運體誘導(dǎo)劑時可使另一種藥物分泌或吸收增加;而當(dāng)藥物是轉(zhuǎn)運體抑制劑時,則可能導(dǎo)致另一種藥物吸收或分泌減少[13]。

        腸道攝取型轉(zhuǎn)運體PEPT 1是腸道吸收藥物中研究較為廣泛的轉(zhuǎn)運體之一,轉(zhuǎn)運底物主要為蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物中的二肽、三肽以及與二肽、三肽結(jié)構(gòu)類似的一些化合物,除了二肽和三肽外[14],PEPT 1已被證明可運輸多種化學(xué)成分,如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(卡托普利和依那普利)、內(nèi)酰胺類抗生素(頭孢氨芐)和萬拉昔洛韋(阿昔洛韋的前藥)。PEPT 1可識別頭孢氨芐的三肽結(jié)構(gòu),當(dāng)其與抗高血壓藥物喹那普利合用后,二者可競爭性結(jié)合同一位點,使得彼此血藥濃度降低而減低療效[15]。由于其底物特異性廣且容量大,靶向PEPT 1已成為改善腸道吸收不良的藥物開發(fā)策略。阿昔洛韋的生物利用度在引入纈氨酸的酯鍵后明顯提高,從而產(chǎn)生PEPT 1底物-纈昔洛韋,因此在新藥研發(fā)的過程中可將藥物修飾成為PEPT 1的底物來提高口服利用度。

        2.2 轉(zhuǎn)運體對藥物分布的影響影響藥物分布的因素有藥物自身理化性質(zhì)、體液p H值、血漿蛋白結(jié)合率以及體內(nèi)存在的生理屏障,如胎盤屏障、血腦屏障和血眼屏障。分布在大腦毛細血管內(nèi)皮細胞上的P-gp可將藥物外排到細胞外,改變其在組織水平上的藥物濃度,發(fā)揮保護性屏障作用,臨床上在腦部用藥方面發(fā)揮一定作用。血眼屏障處的轉(zhuǎn)運體對藥物逆向轉(zhuǎn)運,可提高眼中藥物濃度,從而改變藥物療效[16]。肝臟在藥物代謝過程中也具有重要作用,肝中藥物轉(zhuǎn)運體主要分布于肝實質(zhì)細胞,在藥物暴露、藥效和代謝酶方面影響較大。根據(jù)其功能,肝轉(zhuǎn)運體大致可分為內(nèi)流轉(zhuǎn)運體和外排轉(zhuǎn)運體,分別是將特定分子從血液轉(zhuǎn)運到肝細胞胞漿中、介導(dǎo)藥物和代謝產(chǎn)物從肝細胞胞漿中排泄到血液或膽汁。

        OATPs是一個蛋白質(zhì)家族,在肝臟清除底物中起重要作用,這些底物一般為有機陰離子、2型陽離子和中性類固醇[17],臨床上許多藥物已確定是OATPs的底物或抑制劑,從而可能產(chǎn)生副作用[18]或潛在的DDI[19]。有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽1B1(OATP1B1)屬于肝內(nèi)流轉(zhuǎn)運體,分布在肝細胞基底外側(cè)膜上,作用是將藥物從血液轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi)[20]。OATP1B1是肝特異性轉(zhuǎn)運體,若在其他器官中表達,可推測該器官發(fā)生癌變。研究[21]表明:肝癌細胞中OATP1B1的表達水平低于正常肝細胞,OATP1B1可發(fā)展為潛在的腫瘤生物標志物。他汀類藥物可由代謝酶[主要是細胞色素氧化酶P450(cytochrome P450,CYP)]與轉(zhuǎn)運體共同作用,但OATPs起決定性作用[22]。普伐他汀通過OATPs的肝臟特異性分布,在肝臟中濃度較高且藥理作用較好,同時血漿濃度相對較低,不良反應(yīng)較輕。據(jù)估計,若將OATPs活性降至正常水平1/3,則普伐他汀血藥濃度可提高近3倍;若OATPs的活性增至3倍,普伐他汀的血漿濃度將降低至正常值的14%。臨床上,聯(lián)合使用OATP抑制劑可能會增加他汀類藥物的血漿濃度,伴隨增加發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險,如肌病和橫紋肌溶解等[23]。

        2.3 轉(zhuǎn)運體對藥物排泄的影響腎臟是主要的排泄器官,腎組織中轉(zhuǎn)運體主要在近端小管上皮細胞的基底外側(cè)或腎小管頂端膜上表達,協(xié)同將藥物消除由尿液排出?;淄鈧?cè)轉(zhuǎn)運體負責(zé)從血液中攝取物質(zhì),而頂端轉(zhuǎn)運體則將血液中的物質(zhì)從基底膜外側(cè)攝入細胞內(nèi),從頂端膜處排出細胞[24]。腎臟主要涉及3種排泄方式:腎小球濾過、腎小管分泌和腎小管重吸收。藥物在經(jīng)由腎小球濾過時無需結(jié)合蛋白大分子,但在腎小管分泌和重吸收過程中轉(zhuǎn)運體的作用至關(guān)重要,可促進排泄改變藥物血漿濃度進而影響藥效,也可抑制排泄改變腎臟清除率影響藥物的安全性或毒性。

        奎尼丁是典型的P-gp底物和抑制劑,腎臟中P-gp主要分布在近端小管處的上皮細胞,可將疏水性藥物分子排出到尿液。當(dāng)患者服用強心苷類藥物地高辛?xí)r,奎尼丁可通過抑制P-gp對地高辛向細胞外排出產(chǎn)生藥物相互作用,此時地高辛的腎臟清除率從155 mL·min-1下降至110 mL·min-1,血清中地高辛水平到達了極危險的濃度,易增加藥物的腎毒性。體外實驗[25]顯示:在單層結(jié)腸腺癌細胞模型(Caco-2)中,奎尼丁抑制地高辛從基底側(cè)向頂端轉(zhuǎn)運。此外,當(dāng)野生型小鼠使用相同濃度的奎尼丁時,血漿地高辛濃度明顯增加,但對于P-gp敲除小鼠來說地高辛濃度無明顯變化。體外和體內(nèi)數(shù)據(jù)均支持抑制P-gp介導(dǎo)的地高辛流出是奎尼丁-地高辛相互作用的主要潛在機制。

        3 腎臟中重點轉(zhuǎn)運體所介導(dǎo)的經(jīng)典藥物相互作用

        3.1 不同藥物與二甲雙胍聯(lián)用分析二甲雙胍是臨床上常用的一線口服降糖藥,除用來治療2型糖尿病外,還具有心血管保護作用。由于2型糖尿病患者可并發(fā)心血管、眼、神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟病變,往往需要與多種藥物聯(lián)用共同治療[26]。二甲雙胍具有極低的血漿蛋白結(jié)合率,基本經(jīng)由腎臟以原形藥物排出。二甲雙胍主要是OCT類和MATE類轉(zhuǎn)運體的底物,對此類轉(zhuǎn)運體有影響的藥物與二甲雙胍聯(lián)用時所產(chǎn)生的DDI具有重要的意義。

        西咪替丁是經(jīng)典H2受體拮抗劑,作為腎OCT類轉(zhuǎn)運體抑制劑,主要用于抑制胃酸的分泌,能明顯抑制基礎(chǔ)和夜間胃酸分泌,也能抑制由組胺、分肽胃泌素、胰島素和食物等刺激引起的胃酸分泌。當(dāng)二甲雙胍與西咪替丁聯(lián)用時,西咪替丁可明顯抑制二甲雙胍從基底膜側(cè)到頂端膜側(cè)的轉(zhuǎn)運,影響其在細胞內(nèi)的蓄積,降低二甲雙胍的腎臟清除率,可致2型糖尿病患者出現(xiàn)乳酸中毒及急性胰腺炎相關(guān)的急性腎損傷,同時接受西咪替丁治療的患者應(yīng)考慮減少二甲雙胍的劑量[27]。乙胺嘧啶是抑制細菌DNA和RNA合成的抗菌藥物,主要用于抗寄生蟲感染的瘧疾預(yù)防性藥物。乙胺嘧啶作為選擇性人MATE(hMATE)和人OCT(hOCT)類轉(zhuǎn)運體抑制劑,對MATE類轉(zhuǎn)運體選擇性更好。當(dāng)其與二甲雙胍聯(lián)用時,二甲雙胍1.4倍藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)增加,同時二甲雙胍清除率下降35%[28],其機制可能是抑制頂端膜處的MATE1/2-K,降低二甲雙胍腎臟清除率,增加降糖效果。此外,臨床上用于治療艾滋病的度魯特韋作為HIV整合酶抑制劑對hOCT 2的作用更為明顯,當(dāng)二甲雙胍分別與度魯特韋、西咪替丁和乙胺嘧啶聯(lián)合用藥時,與后兩者比較,度魯特韋可使二甲雙胍AUC增加1.5倍[29],因此在臨床上,當(dāng)患者開始或停止使用度魯特韋時,需考慮二甲雙胍劑量問題。

        3.2 不同藥物與丙磺舒聯(lián)用分析丙磺舒通過抑制尿酸鹽在近曲腎小管的主動再吸收來增加尿酸鹽的排泄,降低血中尿酸鹽的濃度,臨床上可用于預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作。呋塞米是臨床上常用的利尿藥,通過抑制Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運體發(fā)揮作用,已被證明是OAT 1和OAT 3的底物[30]。由于呋塞米的高蛋白結(jié)合率,其腎小球濾過過程十分受限,因此通過腎小管分泌的尿液排泄是呋塞米消除和分布的主要途徑。研究[31]顯示:丙磺舒與呋塞米聯(lián)用可明顯降低人體內(nèi)呋塞米腎臟清除率和尿排泄,同時增加其系統(tǒng)暴露及半衰期,增強利尿效果。但是由于呋塞米可減少尿酸的排泄,此種情況之下會引起血液中尿酸濃度升高,因此痛風(fēng)患者應(yīng)慎用[32]。

        丙磺舒是腎臟中有機陰離子分泌系統(tǒng)較強的抑制劑,二戰(zhàn)期間丙磺舒首次作為青霉素保護劑來防止抗生素隨尿液快速排泄[33]。臨床上使用丙磺舒來抑制腎臟中陰離子分泌產(chǎn)生有益的藥物相互作用,主要是提高抗生素活性或減少抗病毒藥物的腎臟蓄積及腎毒性[34]。與青霉素合用時,二者均為弱酸性藥物,丙磺舒競爭性結(jié)合腎小管上的轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合位點,抑制同一轉(zhuǎn)運機制的青霉素,從而升高血液中青霉素有效濃度,增加抗菌效果。

        3.3 不同藥物與順鉑聯(lián)用分析鉑類藥物是廣泛使用的抗腫瘤化療藥物,如治療卵巢癌、食道癌、宮頸癌、胃癌和前列腺癌等。目前臨床上對此類藥物的使用還存在一定的障礙,長期使用順鉑的患者可能出現(xiàn)明顯的腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化,鉑類藥物所產(chǎn)生的毒性以及耐藥性問題亟待解決[35]。研究[36]顯示:金屬鉑(Pt)電極在電解過程中產(chǎn)生的鉑絡(luò)合物可以抑制大腸桿菌的裂解,并在后續(xù)實驗中證明順式-[PtCl2(NH 3)2]配有Pt2+離子,能有效阻止細胞分裂。在此基礎(chǔ)上其團隊大膽猜想此化合物也可用于癌癥治療,并證實順式構(gòu)型的Pt2+離子的平面復(fù)合物(稱為順鉑)在抑制肉瘤180和白血病L1210細胞方面非常有效,最終被批準作為抗腫瘤藥物,而反式異構(gòu)體幾乎沒有抗腫瘤活性。

        體外實驗[37]顯示:順鉑在機體內(nèi)的動態(tài)變化過程主要由OCT類轉(zhuǎn)運體和人體銅轉(zhuǎn)運蛋白1(copper transporter 1,Ctr1)調(diào)控,是一種不僅可以自由過濾,而且可以主動分泌到尿液中的藥物。順鉑通過腎小管細胞的運動是從基底外側(cè)向頂端方向,主要經(jīng)由OCT 2穿過基底側(cè)膜進入腎小管上皮細胞引起癌細胞凋亡,但由于腎臟的外排轉(zhuǎn)運體難以將順鉑轉(zhuǎn)運至尿液,可能會增加其在細胞內(nèi)蓄積毒性[38]。西咪替丁是經(jīng)典的OCT 2抑制劑,較高劑量的西咪替丁與順鉑聯(lián)用時可以部分減輕順鉑的腎毒性[39]。但是大部分OCT類抑制劑可同時抑制MATEs從而增加順鉑的細胞毒性,曾有實驗[40]證明:抗腫瘤藥物昂丹司瓊選擇性抑制MATE轉(zhuǎn)運蛋白可增加順鉑對小鼠的腎毒性。順鉑的腎積累是由MATE1、MATE2-K和OCT 2的綜合作用決定的,考慮到hOCT 2和hMATEs對順鉑腎內(nèi)蓄積和毒性表現(xiàn)出相反作用,因此需仔細評估轉(zhuǎn)運體抑制劑作為順鉑腎保護劑的風(fēng)險。

        蘭索拉唑是一種質(zhì)子泵抑制劑,有研究[41]對質(zhì)子泵抑制劑在患者和健康受試者中與二甲雙胍的臨床藥物相互作用進行檢測,結(jié)果顯示:hOCT 2介導(dǎo)的二甲雙胍轉(zhuǎn)運受到抑制,推測hOCT 2的活性在臨床濃度下可能受到質(zhì)子泵抑制劑的抑制。相關(guān)體外實驗[42]顯示:蘭索拉唑可明顯抑制所培養(yǎng)的OCT 2高表達細胞對順鉑的攝??;同時體內(nèi)研究[42]顯示:腹腔給藥時,聯(lián)合應(yīng)用蘭索拉唑組大鼠腎臟中順鉑蓄積量僅為順鉑組的60%,同時靜脈注射順鉑和蘭索拉唑3 min后,大鼠對順鉑的攝取有所下降,但是單獨注射順鉑,經(jīng)蘭索拉唑處理或未處理的2組大鼠腎臟中順鉑蓄積量無明顯差異。上述實驗結(jié)果表明:蘭索拉唑通過抑制OCT 2介導(dǎo)的順鉑在大鼠體內(nèi)的攝取,減少順鉑在腎臟中的蓄積,改善順鉑誘導(dǎo)的腎毒性。

        4 編碼轉(zhuǎn)運蛋白基因多樣性與藥物安全性

        美國FDA給出的幾種經(jīng)典轉(zhuǎn)運體中,P-gp和BCRP在多器官中表達,而大多數(shù)藥物需做體外實驗來研究轉(zhuǎn)運體對其是否會產(chǎn)生影響[43]。多項臨床研究[44-49]表明:聯(lián)合用藥時轉(zhuǎn)運體抑制劑或轉(zhuǎn)運體自身存在的遺傳多態(tài)性,對臨床所使用藥物的藥代動力學(xué)有重要影響。體外研究[44]表明:多態(tài)性對轉(zhuǎn)運蛋白活性和表達水平有重要作用,在國際轉(zhuǎn)運聯(lián)合會(International Transporter Consortium,ITC)出版的刊物中,主要強調(diào)了2種常見的轉(zhuǎn)運蛋白BCRP(ABG2)和OATP1B1(SLCO1B1),上述2種轉(zhuǎn)運蛋白的多態(tài)性是多種藥物產(chǎn)生個體間差異的重要因素,并建議在藥物開發(fā)過程中考慮上述2種轉(zhuǎn)運蛋白的多態(tài)性。

        OATP1B1編碼基因SLCO1B1突變可導(dǎo)致肝特異性轉(zhuǎn)運體OATP1B1活性降低,減少他汀類底物的肝攝取量,相應(yīng)提高他汀類藥物的血漿暴露水平,但他汀類藥物血漿藥物水平增高可導(dǎo)致肌病的危險增加[45]。研究[46]顯示:OCT 1(SLC22A 1)的遺傳變異也與一些藥物在體內(nèi)的作用相關(guān)聯(lián),OCT 1多個單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)等位基因頻率存在種族差異,OCT 1-420del在白種人中的基因突變頻率約為18.5%,而在亞洲人中基因突變頻率為0%,這也在一定程度上解釋了亞洲人群和西方人群對二甲雙胍耐受程度的差異。

        ABC跨膜蛋白是重要的藥物轉(zhuǎn)運體,目前研究較多的為ABCB1和ABCG2,ABCB1和ABCG2表達于人體的胃腸道和肝臟等臟器,能有效地將外源性物質(zhì)或毒素泵出細胞,在一定程度上對組織器官起保護作用[6]。厄洛替尼和吉非替尼是第一代作用于表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)通道的小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI),臨床上廣泛應(yīng)用于EGFR敏感突變的晚期非小細胞肺癌(nonsmall cell lung cancer,NSCLC)患者的一線治療。此前有研究[47]顯示:CYP與轉(zhuǎn)運體ABCB1和ABCG2的基因多態(tài)性在TKI類小分子靶向藥物的安全性和有效性中發(fā)揮著重要的作用。

        厄洛替尼與吉非替尼是轉(zhuǎn)運體ABCB1和ABCG2的底物,ABCB1常見的突變類型是26號外顯子3435核酸位點處的單核苷酸C轉(zhuǎn)換成T(ABCB1 3435C>T)。HAMADA等[48]研究顯示:ABCB1 rs7787082基因多態(tài)性與厄洛替尼的不良反應(yīng)有一定的關(guān)聯(lián)性,ABCB1 1236C>T(rs1128503)基因多態(tài)性與厄洛替尼的表觀清除率有明顯的相關(guān)性。ABCG2基因多態(tài)性則導(dǎo)致其蛋白表達水平不同,相關(guān)研究[49]顯示:固有基因缺失導(dǎo)致ABCG2表達量變化會增加吉非替尼穩(wěn)態(tài)暴露劑量,加大相關(guān)毒性發(fā)生的風(fēng)險,如ABCG2 421 C>A基因突變與吉非替尼誘導(dǎo)毒性的風(fēng)險無明顯的相關(guān)性,而ABCG2 34G>A基因突變將會明顯增加吉非替尼的皮膚毒性。了解轉(zhuǎn)運體中遺傳變異對藥物處置和反應(yīng)的影響,便于選擇更加合理的治療劑量,為安全有效的個體化治療提供理論依據(jù)。

        5 小 結(jié)

        轉(zhuǎn)運體影響藥物在體內(nèi)動態(tài)變化過程,造成藥物的積累或排泄,從而增強其藥理作用或產(chǎn)生不良的DDI,對此美國FDA和歐盟監(jiān)管機構(gòu)對新藥研發(fā)過程可能涉及到的DDI潛在風(fēng)險評估提供了新指南。盡管到目前為止對轉(zhuǎn)運體在藥動學(xué)和藥效學(xué)中的研究已經(jīng)取得了較大的進展,包括轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的各種DDI、轉(zhuǎn)運體對藥物療效和安全性的影響[50-51],但是仍存在許多問題,最大挑戰(zhàn)之一是無法確定針對各種轉(zhuǎn)運體的特定底物和抑制劑以及轉(zhuǎn)運體發(fā)揮作用的具體靶點。對于可在多器官表達的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運體,或某藥物同時作為不同轉(zhuǎn)運體的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑,所產(chǎn)生的DDI也十分復(fù)雜,需綜合分析。各種內(nèi)在因素(如年齡、器官機能狀況、代謝酶)和外在因素(伴隨的藥物)的影響可引起轉(zhuǎn)運體功能的改變,使藥物在患者體內(nèi)的藥效學(xué)、藥動學(xué)、療效和安全性等方面出現(xiàn)不同程度的變化,因此臨床上研究關(guān)鍵轉(zhuǎn)運體時需將攝入型和排出型轉(zhuǎn)運體同時兼顧,對其在藥物開發(fā)過程中的作用進行前瞻性或回顧性評估,為患者合理選擇藥物及藥物最佳劑量,從而更精準地制訂臨床給藥方案提供依據(jù)。

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