郭曉紅

（六盤水市第三人民醫(yī)院結(jié)核科，貴州 六盤水 553001）

廣泛耐藥肺結(jié)核是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌經(jīng)體外實驗被證實，除對異煙肼、利福平同時耐藥外，還對氟喹諾酮類藥物、三種二線抗結(jié)核藥物，包括卷曲霉素、卡那霉素及阿米卡星中的至少一種耐藥，耐多藥結(jié)核病主要來源于復(fù)治失敗或復(fù)治的慢性患者。目前尚缺乏有效的治療藥物，廣泛耐藥肺結(jié)核患者病情進(jìn)展速度快，采用常規(guī)化療臨床治療效果欠佳，預(yù)后較差。利奈唑胺屬于一種惡唑烷酮類抗菌藥物，臨床上多用于治療耐萬古霉素所致感染，且取得了較好的效果[1]。近年來，相關(guān)研究表明，利奈唑胺對耐藥菌株的抗菌活性較為強大，抗結(jié)核分歧桿菌作用良好[2]?；诖?，本研究重點探討了利奈唑胺對廣泛耐藥肺結(jié)核患者炎性因子水平的影響與安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月至2019年1月六盤水市第三人民醫(yī)院收治的60例廣泛耐藥肺結(jié)核患者的臨床資料，依據(jù)治療方法不同分為常規(guī)化療組（30例）和利奈唑胺組（30例）。常規(guī)化療組患者中男性21例，女性9例；年齡17～66歲，平均（44.31±7.51）歲；病程1～8年，平均（4.93±1.25）年；病變部位：左肺11例，右肺10例，雙肺9例。利奈唑胺組患者中男性20例，女性10例；年齡18～67歲，平均（45.22±7.81）歲；病程2～9年，平均（5.01±1.25）年；病變部位：左肺12例，右肺11例，雙肺7例。將兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間可進(jìn)行對比分析。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《肺結(jié)核的診斷和治療指南》[3]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；痰培養(yǎng)結(jié)核分歧桿菌陽性者；胸片檢查均發(fā)現(xiàn)有結(jié)核病灶存在者；均經(jīng)藥敏實驗驗證符合廣泛耐藥肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)，至少對一線抗結(jié)核藥物中利福平、異煙肼耐藥，且對阿米卡星、卡那霉素等注射類藥物及莫西沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星類氟喹諾酮類藥物耐藥者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腫瘤患者；有造血系統(tǒng)疾病者；存在嚴(yán)重心腦血管疾病者等。本研究在六盤水市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)下實施。

1.2 治療方法 常規(guī)化療組患者依據(jù)藥敏實驗結(jié)果、患者用藥史對其應(yīng)用大劑量化療藥物，采用2HRZS(E)/4HR方案，其中H、R、Z、S、E分別為異煙肼片（沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H21022350，規(guī)格：0.1 g/片）、利福平膠囊[遠(yuǎn)大醫(yī)藥（中國）有限公司，國藥準(zhǔn)字H42021921，規(guī)格：0.15 g/粒）、吡嗪酰胺片（上海新黃河制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020136，規(guī)格：0.25 g/片）、注射用硫酸鏈霉素[華北制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H13020651，規(guī)格：0.75 g（75萬U）/支]、鹽酸乙胺丁醇片（江蘇國丹生物制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32024892，規(guī)格：0.25 g/片），給予患者口服0.3 g H+0.45 g R+1.5 g Z治療，1次/d，并給予患者肌肉注射0.75 g S，1次/d。如果患者無法耐受S，則給予口服0.75 g E，1次/d。利奈唑胺組患者在常規(guī)化療組的治療基礎(chǔ)上靜脈滴注600 mg利奈唑胺葡萄糖注射液（湖南科倫制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20193305，規(guī)格：300 mL∶利奈唑胺600 mg與葡萄糖13.7 g）治療，2次/d，連續(xù)治療1～2個月，治療期間對患者的耐藥性與不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行密切觀察，加強期（治療1～2個月）后將利奈唑胺靜脈滴注頻率降低至1次/d或改為口服利奈唑胺片（重慶華邦制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20193189，規(guī)格：0.6 g/片），0.6 g/次，1 次 /d，鞏固治療。兩組患者均治療4～10個月，并隨訪1年。

1.3 觀察指標(biāo) ①隨訪1年后對患者進(jìn)行胸片、CT、痰結(jié)核分歧桿菌檢查，比較兩組患者癥狀改善、空洞閉合、病灶吸收時間及臨床療效起效時間，臨床療效評定包括痰定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）轉(zhuǎn)陰、痰結(jié)核分歧桿菌轉(zhuǎn)陰、抗酸染色涂片轉(zhuǎn)陰時間。②炎性因子水平，分別于治療前、治療1個月后抽取兩組患者空腹靜脈血5 mL，離心（轉(zhuǎn)速：3 000 r/min，時間：10 min）后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測血清腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、白細(xì)胞介素 -2（IL-2）水平。③比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括嘔吐腹瀉、皮疹瘙癢、肝功能異常、低血壓、頭痛、貧血等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量資料用(±s)表示，行t檢驗；計數(shù)資料用[ 例(%)]表示，行χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 癥狀改善、空洞閉合、病灶吸收時間及臨床療效起效時間 利奈唑胺組患者癥狀改善、空洞閉合、病灶吸收時間及痰定量PCR轉(zhuǎn)陰、痰結(jié)核分歧桿菌轉(zhuǎn)陰、抗酸染色涂片轉(zhuǎn)陰時間均顯著短于常規(guī)化療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者癥狀改善、空洞閉合、病灶吸收時間及臨床療效起效時間比較 (±s, d)

表1 兩組患者癥狀改善、空洞閉合、病灶吸收時間及臨床療效起效時間比較 (±s, d)

組別 例數(shù) 癥狀改善時間 空洞閉合時間 病灶吸收時間常規(guī)化療組 3 0 1 5.5 2±2.3 6 1 2 7.3 3±2 0.5 7 8 7.2 2±1 0.5 9利奈唑胺組 3 0 2.4 1±0.7 5 6 5.3 4±1 0.2 8 6 9.2 1±1 0.4 0 t值 2 8.9 9 7 1 4.7 6 5 6.6 4 6 P值 ＜0.0 5 ＜0.0 5 ＜0.0 5抗酸染色涂片轉(zhuǎn)陰時間常規(guī)化療組 3 0 6 1.3 4±1 0.5 5 8 7.4 2±1 0.5 7 6 5.6 4±1 0.4 9利奈唑胺組 3 0 3 0.5 3±5.3 6 4 2.0 1±7.2 8 3 5.5 3±5.6 0 t值 1 4.2 6 1 1 9.3 7 9 1 3.8 6 9 P值 ＜0.0 5 ＜0.0 5 ＜0.0 5組別 例數(shù) 痰定量P C R轉(zhuǎn)陰時間痰結(jié)核分歧桿菌轉(zhuǎn)陰時間

2.2 血清炎性因子水平 治療1個月后兩組患者血清TNF-α水平均顯著高于治療前，且利奈唑胺組顯著高于常規(guī)化療組；血清IL-2水平均顯著低于治療前，且利奈唑胺組顯著低于常規(guī)化療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血清炎性因子水平比較(±s, ng/L)

表2 兩組患者血清炎性因子水平比較(±s, ng/L)

注：與治療前比，*P＜0.05。TNF-α：腫瘤壞死因子 -α；IL-2：白細(xì)胞介素 -2。

組別 例數(shù) T N F-α I L-2治療前 治療1個月后 治療前 治療1個月后常規(guī)化療組 3 0 9 6.6 2±9.6 6 1 1 6.2 3±9.5 7*8.6 2±1.4 9 6.5 3±1.4 6*利奈唑胺組 3 0 9 6.2 1±9.5 5 1 3 6.7 4±9.5 8*8.5 1±1.3 0 4.1 4±1.9 5*t值 0.1 6 5 8.2 9 6 0.3 0 5 5.3 7 4 P值 ＞0.0 5 ＜0.0 5 ＞0.0 5 ＜0.0 5

2.3 不良反應(yīng) 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[ 例(%)]

3 討論

廣泛耐藥肺結(jié)核在耐藥結(jié)核病中最為嚴(yán)重，同時缺乏有效的治療藥物，臨床療效較差，患者死亡率較高，對人類健康造成了嚴(yán)重危害。近年來，廣泛耐藥肺結(jié)核的流行與傳播在日益廣泛應(yīng)用的抗菌藥物作用下逐漸增多，并有蔓延的態(tài)勢，已成為臨床重點關(guān)注的問題。由于廣泛耐藥肺結(jié)核患者多耐藥于利福平、異煙肼等主要一線抗結(jié)核藥物，同時，患者的依從性較差，缺乏規(guī)范化的臨床治療方案等，因此難以達(dá)到令人滿意的治療效果[4]。

利奈唑胺屬于一種新型惡唑烷酮類抗菌藥物，對大部分革蘭陽性致病菌均具有良好的抗菌活性，通常情況下，和其他抗菌藥物無交叉耐藥，主要在屎腸球菌（耐萬古霉素）與金黃色葡萄球菌（耐甲氧西林）引發(fā)的感染中被廣泛應(yīng)用，其抗結(jié)核分歧桿菌作用良好，對廣泛耐藥結(jié)核病的抗菌活性較強[5]。利奈唑胺能夠阻止功能性70S始動復(fù)合物形成，途徑為結(jié)合23S核糖體RNA（結(jié)核分歧桿菌核糖體50S亞基）上的位點，從而對細(xì)菌蛋白質(zhì)合成進(jìn)行抑制。對耐藥菌株、敏感菌株來說，最低抑菌濃度的利奈唑胺抗菌活性相同；同時，對快速增殖期、靜止期的病菌來說，利奈唑胺均具有抗菌作用[6]。相關(guān)研究表明，利奈唑胺對結(jié)核分歧桿菌的防突變濃度MPC50、MPC90、藥時曲線面積分別為0.6 mg/L、1.2 mg/L、140.3 mg/(h·L)，認(rèn)為結(jié)核分歧桿菌對利奈唑胺很難產(chǎn)生耐藥性[7]。由于利奈唑胺價格昂貴，同時需要長期應(yīng)用于耐藥結(jié)核病治療中，現(xiàn)階段還沒有大規(guī)模應(yīng)用，因此臨床應(yīng)積極研究其療效與安全性。

傅品詳?shù)萚8]采用利奈唑胺聯(lián)合常規(guī)化療治療65例廣泛耐藥結(jié)核病患者，于治療6個月后評估臨床效果，發(fā)現(xiàn)治療6個月后患者臨床癥狀顯著改善，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)結(jié)核病病灶吸收或好轉(zhuǎn)，痰培養(yǎng)結(jié)核分枝桿菌轉(zhuǎn)陰，發(fā)生不良反應(yīng)15例。本研究結(jié)果表明，利奈唑胺組患者癥狀改善、空洞閉合、病灶吸收時間及痰定量PCR轉(zhuǎn)陰、痰結(jié)核分歧桿菌轉(zhuǎn)陰、抗酸染色涂片轉(zhuǎn)陰時間均顯著短于常規(guī)化療組，與上述研究結(jié)果基本相符，說明在廣泛耐藥肺結(jié)核的治療中，利奈唑胺治療能夠以較快的速度緩解或消除患者的臨床癥狀，為結(jié)核病灶吸收提供有利條件，可加快空洞閉合、痰菌轉(zhuǎn)陰速度，具有顯著的臨床療效[9]。血清IL-2屬趨化因子家族，其參與免疫反應(yīng)并對抗病毒感染，患者藥物治療會抑制結(jié)核病毒的生長，從而使血清IL-2水平下降；血清TNF-α是一種能使多種腫瘤發(fā)生出血性壞死的物質(zhì)，當(dāng)患者服用相應(yīng)藥物后可刺激腫瘤壞死因子的增生，使其濃度上升[10]。本研究結(jié)果表明，治療1個月后利奈唑胺組患者血清TNF-α水平顯著高于常規(guī)化療組，血清IL-2水平顯著低于常規(guī)化療組，說明在廣泛耐藥結(jié)核病的治療中，利奈唑胺治療可通過抑制細(xì)菌mRNA同核糖體結(jié)合，阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，使細(xì)菌發(fā)生變性壞死，阻礙結(jié)核分枝桿菌的活動，將活動性病灶局限于該部位并逐漸吸收，減少機體內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的數(shù)量，調(diào)控血清IL-2、TNF-α因子水平，抑制炎癥反應(yīng)，來改善廣泛耐藥肺結(jié)核病患者的臨床癥狀[11]。

利奈唑胺長期使用存在較多的不良反應(yīng)，其不良反應(yīng)有乳酸酸中毒，常表現(xiàn)為患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀，因此在用藥時需監(jiān)測血液中碳酸氫鹽水平；視神經(jīng)和周圍神經(jīng)病變，視神經(jīng)病變主要表現(xiàn)為視力模糊、視野缺損，周圍神經(jīng)病變表現(xiàn)為四肢麻木、疼痛，這些癥狀一般多輕微，停藥后可恢復(fù)，如果嚴(yán)重時則不可逆；骨髓抑制，表現(xiàn)為貧血和血小板減少，也可出現(xiàn)白細(xì)胞減少，此時可加用維生素B6，會使癥狀緩解，嚴(yán)重者則需停藥；長期使用會出現(xiàn)真菌感染，表現(xiàn)為口腔、陰道及皮膚的念珠菌感染，還可出現(xiàn)偽膜性腸炎、5- 羥色胺綜合征的臨床表現(xiàn)，患者出現(xiàn)煩躁不安、心跳加快、血壓升高等癥狀，此時需暫時停藥。通常情況下，這些不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理或減藥、停藥后會消失，不會引發(fā)嚴(yán)重后果。本研究結(jié)果表明，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明利奈唑胺在廣泛耐藥肺結(jié)核的治療中存在較多的不良反應(yīng)，但只要嚴(yán)密觀察并及時處理，通常情況下不會影響患者治療。從總體上來說，在廣泛耐藥肺結(jié)核的治療中，利奈唑胺能夠發(fā)揮積極的作用，但其用藥方法與最佳應(yīng)用劑量仍需進(jìn)一步明確。

綜上，利奈唑胺聯(lián)合常規(guī)化療治療廣泛耐藥肺結(jié)核可通過調(diào)控血清TNF-α、IL-2水平，抑制患者炎癥反應(yīng)，同時有效改善患者臨床癥狀，縮短痰菌陰轉(zhuǎn)時間，臨床療效較好，且不增加不良反應(yīng)，但其應(yīng)用方法與劑量需要相關(guān)醫(yī)學(xué)學(xué)者進(jìn)一步研究與探討。