胡林燕，單輝國(guó)，周雪峰

（東臺(tái)市人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 鹽城 224200）

乳腺癌是臨床中較為常見的女性高發(fā)的一種惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率與病死率，近年來(lái)，在乳腺癌患者中，有20%～30%的患者伴有人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）過(guò)表達(dá)的情況，部分患者行腺體切除術(shù)后HER2陽(yáng)性表達(dá)的發(fā)生概率仍較高，而HER2陽(yáng)性表達(dá)患者的預(yù)后一般較差[1]。表柔比星、環(huán)磷酰胺、多西他賽主要通過(guò)對(duì)細(xì)胞有絲分裂和分裂期間細(xì)胞功能所必需的微管網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行干擾，從而起到抗腫瘤作用，但臨床實(shí)踐證實(shí)其化療效果并不理想[2]。目前，靶向抗腫瘤藥物在乳腺癌根治術(shù)后HER2陽(yáng)性治療中被廣泛應(yīng)用。曲妥珠單抗作為一種靶向藥物，可選擇性作用于HER2的細(xì)胞外部位，從而阻斷癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，起到針對(duì)性抗癌效應(yīng)[3]。本研究旨在探討乳腺癌根治術(shù)后HER2陽(yáng)性患者采用曲妥珠單抗治療的臨床效果，現(xiàn)將研究結(jié)果作如下報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機(jī)數(shù)字表法將2015年1月至2019年4月東臺(tái)市人民醫(yī)院收治的乳腺癌根治術(shù)后HER2陽(yáng)性患者分為對(duì)照組(45例)和試驗(yàn)組（45例），所有患者均為女性。其中對(duì)照組患者年齡40～70歲，平均（59.17±3.75）歲；TNM分期[4]：Ⅱb期28例，Ⅲa期12例，Ⅲb期5例。試驗(yàn)組患者年齡41～68歲，平均（59.05±3.58）歲；TNM分期：Ⅱb期29例，Ⅲa期10例，Ⅲb期6例。對(duì)比兩組患者一般資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2011版）》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)檢查確診為HER2陽(yáng)性者；女性；無(wú)藥物過(guò)敏史者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有精神類疾病與認(rèn)知障礙者；合并心、肝、腎等嚴(yán)重功能障礙者；伴有其他惡性腫瘤者等。本研究已經(jīng)東臺(tái)市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)，且患者及家屬均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予對(duì)照組患者單純化療方案：注射用鹽酸表柔比星（海正輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030260，規(guī)格：50 mg/支）靜脈滴注，劑量75 mg/m2，第1天，1次/d；注射用環(huán)磷酰胺（江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32020857，規(guī)格：0.2 g/支）靜脈滴注，劑量500 mg/m2，第1天，1次/d；隨后序貫多西他賽注射液（浙江萬(wàn)晟藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051045，規(guī)格：2.0 mL∶80 mg）靜脈滴注，劑量75 mg/m2，第1天，1次/d，21 d為1個(gè)周期，共治療4個(gè)周期。試驗(yàn)組患者采用單純化療方案聯(lián)合注射用曲妥珠單抗[Roche Pharma(Schweiz) Ltd.，注冊(cè)證號(hào)J20180073，規(guī)格：440 mg/瓶]治療，初次負(fù)荷量8 mg/kg體質(zhì)量，用0.9%氯化鈉溶液溶解后靜脈滴注，之后調(diào)整為6 mg/kg體質(zhì)量，1次/7 d，21 d為1個(gè)周期，連續(xù)用藥1年。兩組患者均定期隨訪1年。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療后的臨床療效。參照《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2011版）》[5]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組患者治療后的臨床療效采取評(píng)估，完全緩解（CR）：靶向病灶完全消失，淋巴結(jié)直徑＜10 mm；部分緩解（PR）：靶向病灶直徑與治療前比減少超過(guò)30%；疾病控制（SD）：靶向病灶直徑與治療前比減少在30%以下；疾病進(jìn)展（PD）：靶向病灶直徑與治療前比增加20%或病灶數(shù)量增加。疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前后血清腫瘤標(biāo)記物水平。分別抽取兩組患者空腹靜脈血5 mL，進(jìn)行離心操作（3 000 r/min，10 min），分離血清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)血清人類表皮生長(zhǎng)因子受體2胞外片段（HER2 ECD）、糖類抗原153（CA153）、癌胚抗原（CEA）水平。③治療期間不良反應(yīng)。包括腹瀉、肝功異常、皮疹、惡心嘔吐等。④生存情況。比較兩組患者無(wú)進(jìn)展生存情況與1年生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析處理數(shù)據(jù)，近期療效、不良反應(yīng)、生存情況為計(jì)數(shù)資料，以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；腫瘤標(biāo)記物水平為計(jì)量資料，以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 相較于對(duì)照組患者疾病控制率（77.78%），試驗(yàn)組（93.33%）顯著上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表1。

表1 兩組患者近期療效比較[ 例(%)]

2.2 腫瘤標(biāo)記物水平 相較于治療前，治療后兩組患者血清HER2 ECD、CA153、CEA水平均顯著下降，且試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜ 0.05），見表2。

表2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)記物比較(±s)

表2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)記物比較(±s)

注：與治療前比，*P ＜ 0.05。HER2 ECD：人類表皮生長(zhǎng)因子受體2胞外片段；CA153：糖類抗原153；CEA：癌胚抗原。

HER2 ECD(ng/mL) CA153(U/mL) CEA(ng/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 45 30.02±5.08 20.27±3.74* 40.04±4.62 30.41±3.62* 24.81±2.81 8.13±1.41*試驗(yàn)組 45 30.03±5.16 12.14±3.26* 40.05±4.56 25.25±3.41* 24.95±2.47 4.84±1.02*t值 0.009 10.992 0.010 6.960 0.251 12.682 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù)

2.3 不良反應(yīng) 試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率高于對(duì)照組，但組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較[ 例(%)

2.4 生存情況 隨訪顯示，試驗(yàn)組患者無(wú)進(jìn)展生存32例（71.11%），顯著高于對(duì)照組的21例（46.67%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 5.553，P＜ 0.05）；試驗(yàn)組患者1年生存率為100.00%（45/45），對(duì)照組患者為86.67%（39/45），試驗(yàn)組顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 4.464，P＜ 0.05）。

3 討論

現(xiàn)今，手術(shù)是治療乳腺癌的主要方式，但因患者病情較為復(fù)雜，單純手術(shù)效果并不理想，通常術(shù)后需輔助放化療等方式，以此提高手術(shù)效果，改善患者預(yù)后。然而對(duì)于乳腺癌根治術(shù)后HER2陽(yáng)性患者來(lái)說(shuō)，單純化療的效果并不顯著，應(yīng)積極探索治療更加有效的方式[6]。

曲妥珠單抗屬于靶向抗腫瘤藥物，可直接對(duì)HER2原癌基因產(chǎn)生作用，有助于延長(zhǎng)患者生存期，該藥可對(duì)HER2細(xì)胞外部產(chǎn)生直接作用，能夠抑制相關(guān)酶活性，導(dǎo)致原癌基因失去活性，進(jìn)而削弱腫瘤細(xì)胞的侵襲能力，使腫瘤增殖細(xì)胞被抑制，且發(fā)生腹瀉、肝功能異常等的概率較低[7]。上述數(shù)據(jù)結(jié)果可知，治療后，試驗(yàn)組患者疾病控制率、無(wú)進(jìn)展生存占比、1年生存率顯著高于對(duì)照組，提示曲妥珠單抗治療乳腺癌根治術(shù)后HER2陽(yáng)性，可顯著提高患者臨床療效，提高生存率，且不增加不良反應(yīng)。

HER2 ECD屬于人表皮生長(zhǎng)因子受體家族的一員，其水平升高，乳腺癌患者無(wú)進(jìn)展生存期縮短，生存率下降；CA153是診斷和監(jiān)測(cè)患者術(shù)后復(fù)發(fā)的最佳指標(biāo)，其水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；CEA是一種含有多糖的蛋白復(fù)合物，會(huì)在部分惡性腫瘤患者血清中異常升高。曲妥珠單抗是針對(duì)細(xì)胞核HER2基因調(diào)控細(xì)胞表達(dá)的p185糖蛋白而研制的重組DNA衍生的人源化IgG型單克隆抗體，通過(guò)對(duì)生長(zhǎng)因子結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)性抑制機(jī)制，HER2受體表達(dá)的下調(diào)或?qū)ER2受體信號(hào)傳導(dǎo)途徑的干擾，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性[8]。上述數(shù)據(jù)結(jié)果可知，治療后，試驗(yàn)組患者血清腫瘤標(biāo)記物水平均顯著低于對(duì)照組，提示曲妥珠單抗治療乳腺癌根治術(shù)后HER2陽(yáng)性，可有效降低患者血清腫瘤標(biāo)記物水平，提高治療效果。

綜上，乳腺癌根治術(shù)后HER2陽(yáng)性患者采用曲妥珠單抗治療，可顯著提高臨床療效，提高生存率，降低血清腫瘤標(biāo)記物水平，且不增加不良反應(yīng)，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。