趙旭峰，畢樂薇，閆蓓蕾，楊倩玉，崔華雷

1天津醫(yī)科大學(xué)研究生院（天津300070）；2天津市兒童醫(yī)院微創(chuàng)外科（天津300134）

急性闌尾炎是小兒外科常見的急腹癥之一，而兒童急性闌尾炎的穿孔率在23% ～73%之間［1］。兒童急性闌尾炎穿孔可能引起全身炎癥反應(yīng)，并且炎癥反應(yīng)可以通過多種炎癥途徑改變凝血系統(tǒng)［2］。在闌尾穿孔的情況下，可能伴隨著各種潛在嚴(yán)重并發(fā)癥，如細(xì)菌性腹膜炎、膿毒癥、小腸梗阻和腹腔膿腫等。然而，盡管存在各種影像學(xué)檢查方式、生化檢測(cè)和各種評(píng)分系統(tǒng)，但仍然沒有一個(gè)明確的指標(biāo)可以預(yù)測(cè)闌尾穿孔。許多研究者評(píng)價(jià)了C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原、總膽紅素和白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）來預(yù)測(cè)急性闌尾炎的嚴(yán)重程度［3－4］。最近，有研究表明高纖維蛋白原血癥可能與闌尾穿孔相關(guān)，可能是預(yù)測(cè)闌尾穿孔有價(jià)值的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)記物，在Li等［5］的一項(xiàng)研究中，急性闌尾炎患者的纖維蛋白原（FIB）水平顯著升高，并與疾病的嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)，尤其是穿孔性闌尾炎和闌尾周圍膿腫患者。因此，我們推測(cè)FIB水平可作為預(yù)測(cè)急性闌尾炎是否發(fā)生穿孔的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，其敏感度和特異度可能優(yōu)于其他血清學(xué)指標(biāo)。為了進(jìn)一步系統(tǒng)地評(píng)估闌尾穿孔與FIB水平之間的潛在關(guān)系，我們對(duì)204例兒童急性闌尾炎患者的臨床資料進(jìn)行了回顧性研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集天津市兒童醫(yī)院微創(chuàng)外科2019年1—12月204例患兒，其中男129例，女75例，年齡1～15歲，平均（8.63±3.25）歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）1～16歲內(nèi)被診斷為急性闌尾炎，并且進(jìn)行了腹腔鏡下闌尾切除術(shù)的患者；（2）術(shù)前檢驗(yàn)及臨床資料完整，無手術(shù)禁忌證；（3）術(shù)后經(jīng)病理檢查證實(shí)為急性闌尾炎；（4）取得患者家屬知情同意并簽署知情同意書；（5）經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）凝血功能障礙或合并其他血液系統(tǒng)疾??；（2）有華法林或肝素用藥史；（3）有肝病、腎病綜合征、闌尾周圍膿腫和其他可能改變血漿纖維蛋白原水平疾病的患兒。

1.2 臨床資料 急性闌尾炎的初步診斷是由外科醫(yī)生通過癥狀分析、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)診斷等完成的。急性闌尾炎的患者癥狀包括轉(zhuǎn)移性疼痛、惡心、嘔吐、右下腹疼痛、反跳痛以及體溫＞37.3℃。所有切除的闌尾標(biāo)本均進(jìn)行病理組織學(xué)檢測(cè)，最終診斷以病理學(xué)結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)。我們記錄了年齡、性別以及下列實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)：WBC、中性粒細(xì)胞比例（NEUT%）、CRP、FIB和病理組織學(xué)報(bào)告。急性闌尾炎的分期根據(jù)病理報(bào)告確定為Ⅰ期水腫性闌尾炎、Ⅱ期化膿性闌尾炎、Ⅲ期壞疽性闌尾炎和Ⅳ期穿孔性闌尾炎［6］。我們的最終目的是比較穿孔性闌尾炎與未穿孔性闌尾炎患兒的FIB水平，探討FIB與穿孔性闌尾炎之間是否存在明顯關(guān)系。為此，我們根據(jù)病理結(jié)果將患者分為兩組。將闌尾炎Ⅰ～Ⅲ期歸為闌尾未穿孔組，而將闌尾炎Ⅳ期歸為闌尾穿孔組。穿孔組75例，其中男42例，女33例，年齡（7.67±3.42）歲。未穿孔組129例，其中男87例，女42例，年齡（9.19±3.02）歲。兩組患兒性別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝2.671，P＝0.102）。具有可比性。

1.3 儀器和方法 所有患者的血樣在手術(shù)前2 h內(nèi)采集，采用美國Sysemes公司CA－500全自動(dòng)血凝儀檢測(cè)FIB含量；利用Sysemexxs－800i全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)WBC和NEUT%；采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA）測(cè)定CRP水平。

1.4 觀察指標(biāo)及判斷標(biāo)準(zhǔn) 術(shù)前相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果包括WBC、CRP、NEUT%和FIB。WBC、CRP和NEUT%的正常參考值分別為（4.0～10.0）×109·L－1、＜8.0 mg／L和60% ～80%。正常兒童的血漿FIB的參考值為2～4 g／L，血漿FIB水平＞4 g／L被定義為高纖維蛋白原血癥［7］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料采用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或單因素方差分析。計(jì)數(shù)資料用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析FIB、CRP、WBC和NEUT%對(duì)穿孔性闌尾炎的診斷效能。多因素分析采用logistic回歸，以確定穿孔性闌尾炎的獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 闌尾各分期FIB、CRP、WBC和NEUT%比較 在204例患兒中FIB＞4 g／L共有90例（44.12%），其中闌尾Ⅰ期患者中有1例（11.11%，n＝9），闌尾Ⅱ期患者12例（13.04%，n＝92），闌尾Ⅲ期患者10例（43.48%，n＝23），闌尾Ⅳ期患者67例（89.33%，n＝75）。本研究中所有患兒的FIB水平為（3.98±1.41）g／L，范圍1.65～7.52 g／L。而闌尾Ⅳ期患者FIB水平為（5.35±1.08）g／L，范圍3.12～7.52 g／L，與闌尾Ⅰ～Ⅲ期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。各組間FIB、CRP、WBC和NEUT%比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 急性闌尾炎Ⅰ～Ⅳ期患兒各個(gè)指標(biāo)比較 ±s

表1 急性闌尾炎Ⅰ～Ⅳ期患兒各個(gè)指標(biāo)比較 ±s

注：*與Ⅰ期比較P＜0.05；△與Ⅳ期比較P＜0.001

項(xiàng)目 例數(shù) WBC（×109·L－1） CRP（mg／L） NEUT% FIB（g／L）Ⅰ期9 9.10±3.85 5.30±4.51 63.34±15.70 2.61±0.84Ⅱ期 92 16.01±5.42* 31.00±28.96* 80.36±13.79* 3.08±0.74*△Ⅲ期 23 17.13±4.19* 38.85±26.76* 80.32±11.50* 3.82±0.64*△Ⅳ期 75 17.94±5.12* 100.03±60.21* 84.21±6.14* 5.35±1.08*總計(jì) 16.37±5.51 55.25±55.50 80.94±11.47 3.98±1.41

2.2 闌尾穿孔組與闌尾未穿孔組FIB、CRP、WBC和NEUT%比較 FIB水平與闌尾炎的嚴(yán)重程度相關(guān)，闌尾穿孔組患兒的FIB、WBC、CRP和NEUT%顯著高于闌尾未穿孔組患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 急性闌尾炎兩組檢測(cè)指標(biāo)的比較 ±s

表2 急性闌尾炎兩組檢測(cè)指標(biāo)的比較 ±s

項(xiàng)目 例數(shù) WBC（×109·L－1） CRP（mg／L） NEU% FIB（g／L）闌尾穿孔組 75 17.94±5.12 100.03±60.21 84.21±6.14 5.35±1.08闌尾未穿孔組 129 15.46±5.53 31.23±28.12 78.50±14.53 3.17±0.81 t值 －3.183 －11.130 －3.256 －16.444 P值0.002 ＜0.001 0.001 ＜0.001

2.3 FIB、WBC、CRP及NEUT%多因素logistic回歸分析 以是否發(fā)生闌尾穿孔作為因變量，將FIB、WBC、CRP、NEUT%和年齡作為自變量，進(jìn)行多因素logistics回歸分析，結(jié)果表明FIB、CRP、和NEUT%是發(fā)生闌尾穿孔的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表3。

表3 各個(gè)變量多因素logistic回歸分析

2.4 FIB、WBC、CRP及NEUT%診斷穿孔性闌尾炎的ROC曲線和指標(biāo) 當(dāng)FIB水平為4.23 g／L時(shí)，在ROC曲線下的面積最大（0.945），大于CRP（0.868）、WBC（0.619）和NEUT%（0.596），其敏感度為92.0%，特異度為82.2%（95%CI：0.915～0.975，P＜0.001）。見圖1和表4。

圖1 FIB、WBC、CRP和NEUT% 預(yù)測(cè)急性闌尾炎穿孔的ROC曲線

表4 WBC、CRP、FIB及NEUT%的敏感度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值

3 討論

急性闌尾炎闌尾穿孔常伴有許多術(shù)后并發(fā)癥。由于穿孔性闌尾有嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致闌尾正常解剖結(jié)構(gòu)的改變和周圍組織的緊密粘連，增加了手術(shù)難度和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。目前，急性闌尾炎仍然是一種以體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)和影像學(xué)檢查作為主要診斷方法的疾病。因此能夠預(yù)測(cè)闌尾是否穿孔，可以使得外科醫(yī)生在抗生素治療、開腹或腹腔鏡下闌尾切除以及延遲闌尾切除等治療方式中選擇最佳的治療。因?yàn)樾宏@尾炎穿孔率高達(dá)20% ～73%［8］，所以為避免手術(shù)延誤，預(yù)測(cè)闌尾穿孔的診斷需要較高的特異性。到目前為止，術(shù)前診斷闌尾穿孔的主要依據(jù)是彌漫性腹膜炎和板狀樣腹部強(qiáng)直等臨床表現(xiàn)。雖然計(jì)算機(jī)成像（CT）、腹部超聲（B超）、磁共振成像（MRI）等影像學(xué)檢查可以幫助診斷，但是這些檢查仍有20%的假陰性率［9－10］。還有CRP、WBC、NEUT%等實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)診斷急性闌尾炎雖然有一定價(jià)值，但是在預(yù)測(cè)闌尾穿孔方面，它們的特異性卻較低。因此，經(jīng)本研究分析204例患兒的血清學(xué)數(shù)據(jù)后認(rèn)為FIB可以作為一個(gè)新的預(yù)測(cè)闌尾穿孔的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。

FIB是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的凝血因子，生理情況下，在血漿中的濃度為2～4 g／L，半衰期約為4 d［11］。然而病理情況下，例如感染、損傷后的炎癥或血管破裂相關(guān)疾病，F(xiàn)IB的濃度會(huì)增加數(shù)倍，因此FIB被認(rèn)為是一種急性時(shí)相的反應(yīng)蛋白，血液中FIB增加被認(rèn)為是炎癥反應(yīng)的指標(biāo)和發(fā)生血管炎性疾病的高危標(biāo)志［12］。因此，本研究使用臨界值為4.23 g／L的FIB預(yù)測(cè)闌尾穿孔時(shí)，發(fā)現(xiàn)未穿孔闌尾與穿孔闌尾之間存在顯著差異，此時(shí)FIB敏感度為92.0%，特異度為82.2%，陽性預(yù)測(cè)值為75.0%，陰性預(yù)測(cè)值為94.6%。體外研究表明，F(xiàn)IB可以顯著改變WBC的功能，導(dǎo)致細(xì)胞的遷移、吞噬、趨化因子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及其他炎癥過程［13］。

急性闌尾炎通常伴有全身炎癥反應(yīng)，常導(dǎo)致凝血功能的激活。本研究以FIB作為闌尾穿孔的預(yù)測(cè)指標(biāo)，對(duì)204例患兒進(jìn)行了研究，我們發(fā)現(xiàn)闌尾穿孔患者的FIB水平明顯高于未穿孔患者。盡管多因素分析顯示CRP和NEUT%與闌尾穿孔相關(guān)，具有較高的敏感度，但是當(dāng)我們用FIB與WBC、CRP及中NEUT%作比較時(shí)發(fā)現(xiàn)FIB作為闌尾穿孔的預(yù)測(cè)因子有更好的敏感度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值。并且在ROC曲線下，與WBC、CRP和NEUT%相比，F(xiàn)IB曲線下面積最大?？傊?，與WBC、CRP和NEUT%相比，F(xiàn)IB作為預(yù)測(cè)闌尾穿孔的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)記具有較高的特異度和可接受的敏感度。本研究證明FIB對(duì)穿孔性闌尾炎有較高的診斷準(zhǔn)確性，急診醫(yī)師術(shù)前可以預(yù)測(cè)闌尾穿孔，選擇更好的治療方式，減少闌尾炎的并發(fā)癥，為患者提供最優(yōu)的治療。但是我們認(rèn)為FIB并不是診斷急性闌尾炎的標(biāo)記物，而是用于區(qū)分闌尾穿孔或未穿孔的一種指標(biāo)，只有在診斷為急性闌尾炎時(shí)，F(xiàn)IB才具有預(yù)測(cè)闌尾穿孔的價(jià)值。

綜上所述，F(xiàn)IB具有較好的預(yù)測(cè)急性闌尾炎穿孔的診斷價(jià)值。但是本研究的病例數(shù)較少而且是單中心的研究，關(guān)于FIB的水平在急性闌尾炎闌尾穿孔中的預(yù)測(cè)價(jià)值仍需進(jìn)一步研究。