羅 凱 曲 軍 劉飛皎 楊文濤

1）南陽市第一人民醫(yī)院，河南 南陽 473000 2）開封市中心醫(yī)院，河南 開封 475000

重型顱腦損傷（severe head injury，SHI）是外力直接或間接作用于頭部造成的顱腦組織結構和功能損傷，常見有顱骨骨折、腦挫裂傷及顱內(nèi)血腫等，具有病情危急、進展迅速且預后較差等特點［1-3］。SHI 患者高應激和高代謝狀態(tài)可造成機體神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂和炎癥介質大量釋放，既往研究表明其基礎代謝率（basal metabolic rate，BMR）可達正常人群的2.5 倍，導致能量消耗增加，蛋白質分解增多而處于負氮平衡，從而造成營養(yǎng)失衡和機體免疫功能下降，導致感染風險增加和病情遷延難愈［4-6］。研究認為早期腸內(nèi)營養(yǎng)（early enteral nutrition，ENN）對促進SHI 患者康復具有重要意義，不僅可有效預防和糾正機體營養(yǎng)不良狀態(tài)，還可激活患者胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌免疫軸，添加益生菌等免疫調(diào)節(jié)劑，還可刺激細胞免疫功能并調(diào)節(jié)炎癥因子釋放，保護腸道黏膜屏障，為營養(yǎng)物質吸收和代謝狀況改善創(chuàng)造良好條件，進而有利于提升治療效果，改善患者臨床結局［7-9］。YI 等［10］開展的一項Meta 分析顯示，SHI 患者應用補充益生菌的EEN 進行干預可有效降低感染、死亡和胃腸道并發(fā)癥發(fā)生風險，并縮短患者在重癥監(jiān)護室的住院時間。

近年來關于在ENN 中添加谷氨酰胺（glutamine，Gln）的報道逐漸增多，可能對促進胃腸道營養(yǎng)物質吸收和改善機體炎癥狀態(tài)具有積極作用。JIANG 等［11］報道7 項臨床隨機對照試驗共433 例重癥急性胰腺炎患者，結果顯示采用添加谷氨酰胺的EEN 進行干預有利于增加血清白蛋白水平，降低血清超敏C 反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平和患者死亡風險，同時縮短住院時間。ABE 等［12］以食管癌術后患者為樣本進行研究發(fā)現(xiàn)，圍手術期腸內(nèi)補充谷氨酰胺可能有助于降低食管切除術后早期手術壓力，對根治性食管切除術后免疫抑制狀態(tài)早日恢復具有積極作用。SHI 患者因BMR升高，容易導致營養(yǎng)失衡，從而對康復造成不利影響，同時由于炎癥、應激和消化道菌落失衡等因素影響，采用ENN 干預時營養(yǎng)吸收效果相對較差。本研究觀察添加谷氨酰胺的ENN 對SHI 患者炎癥介質釋放和腸道屏障功能的影響，為改善SHI 患者營養(yǎng)方案和預后提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例資料選取2017-06—2020-06 南陽市第一人民醫(yī)院收治的SHI 患者94 例，Gln組47 例和常規(guī)組47 例。Gln 組男26 例，女21例；年齡28～57（46.02±8.73）歲，體重指數(shù)（body mass index，BMI）19.4～28.6（23.19±2.86）kg/m2，入院時格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma score，GCS）評分4～8（6.04±0.98）分。常規(guī)組男30 例，女17 例；年齡32～58（45.76±8.36）歲，BMI 19.8～28.3（23.51±2.49）kg/m2，入院時GCS評分4～8（5.78±1.06）分。納入標準：（1）根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)及CT等影像檢查結果確診為閉合性SHI；（2）年齡18～60 歲；（3）受傷至入院時間＜24 h；（4）GCS 評分4～8 分且持續(xù)時間＞12 h；（5）患者與家屬知情同意；（6）預計生存時間＞1個月。排除標準：（1）伴胸腹部嚴重創(chuàng)傷者；（2）伴嚴重的系統(tǒng)性疾病者；（3）伴消化道疾病或手術史者；（4）長期營養(yǎng)不良或肥胖患者；（5）伴糖尿病、癌癥等嚴重消耗性或內(nèi)分泌功能紊亂性疾病者；（6）妊娠期或哺乳期女性患者；（7）伴免疫功能障礙或嚴重感染者。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員批準實施。

1.2 治療方法2組患者均給予脫水、抗感染及維持水電解質平衡等對癥支持治療，入院后24～48 h 內(nèi)檢測胃潴留量＜100 mL 時，開始經(jīng)鼻胃管進行腸內(nèi)營養(yǎng)支持，所用營養(yǎng)制劑為立適康高蛋白全營養(yǎng)粉（西安力邦臨床營養(yǎng)有限公司），按攝入熱量25～35 kcal/（kg·d）以勻速和恒溫持續(xù)泵入，第1 天泵入速度為20～25 mL/h，總量為最大需求量25%，約500 mL，根據(jù)胃腸道反應逐漸增量，每4～24 h 增加10～25 mL，3～5 d 增加至80～100 mL/h，總量1 500～2 000 mL，腸內(nèi)營養(yǎng)持續(xù)時間＞14 d，期間中斷時間需≤24 h，能量不足部分由腸外營養(yǎng)補充。Gln 組在腸內(nèi)營養(yǎng)基礎上采用谷氨酰胺顆粒加入營養(yǎng)制劑一同泵入，劑量0.5 g/（kg·d）。

1.3 觀察指標（1）營養(yǎng)指標：采集2 組患者治療前1 d 和治療14 d 外周靜脈血3 mL，離心后取上清備用。選擇羅氏Elecsys-2010 電化學發(fā)光免疫分析儀及相應試劑盒測量轉鐵蛋白（TRF）、白蛋白（ALB）、血清總蛋白（TP）水平；采用軟尺測量并計算上臂肌圍（AMC）、三頭肌皮褶厚度（TSF）。（2）免疫功能：選擇免疫比濁法測量血清免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、IgM 和IgG 水平，選擇流式細胞儀測量CD8+、CD4+淋巴細胞比例并計算CD4+/CD8+。（3）炎癥因子：取上述血清，采用ELISA 法測量白介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）及可溶性髓樣細胞觸發(fā)受體-1（soluble triggering receptor expressed on myeloid cell-1，sTREM-1）表達水平。（4）腸道屏障功能：采用改良酶學分光光度法測量血清D-乳酸水平，定量免疫發(fā)光法測量血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）水平，ELISA 法測量血清二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）水平。（5）并發(fā)癥：治療期間監(jiān)測肝腎功能變化，觀察并記錄肺部感染、胃腸道不適等并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0軟件，計數(shù)資料以率（%）表示，組間對比行χ2檢驗，等級資料分析采用Wilcoxon 秩和檢驗，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，符合正態(tài)分布2 組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)不同時間比較采用配對樣本t 檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組治療前后營養(yǎng)水平及GCS評分對比治療14 d時，2組ALB、TP、GCS、TRF均明顯上升（P＜0.05），常規(guī)組AMC及TSF明顯降低（P＜0.05），且Gln組ALB、TP、TSF、TRF、GCS、AMC均高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1、圖1。

表1 2組治療前后營養(yǎng)水平及GCS評分比較 （±s）Table 1 Comparison of nutritional levels and GCS scores between the two groups before and after treatment （±s）

表1 2組治療前后營養(yǎng)水平及GCS評分比較 （±s）Table 1 Comparison of nutritional levels and GCS scores between the two groups before and after treatment （±s）

注：同組治療前對比，*P＜0.05；與對常規(guī)組對比，#P＜0.05

組別Gln組常規(guī)組GCS（分）6.04±0.98 10.92±1.75*#5.78±1.06 10.14±1.62*時間治療前治療14 d治療前治療14 d TP（g/L）47.68±5.29 61.32±7.14*#48.06±5.47 56.24±5.93*ALB（g/L）25.36±4.07 34.25±5.82*#25.71±4.13 30.48±4.76*TRF（g/L）1.29±0.31 2.64±0.57*#1.32±0.28 2.17±0.53*TSF（mm）11.42±2.06 11.07±1.94#11.35±3.12 10.23±1.83*AMC（cm）26.87±2.41 26.39±2.08#27.06±2.35 25.41±1.97*

圖1 2組治療前后營養(yǎng)水平及GCS評分比較Figure 1 Comparison of nutritional levels and GCS scores between the two groups before and after treatment

2.2 2 組治療前后免疫功能指標對比治療14 d 時，2 組IgG、IgA、CD4+、CD4+/CD8+均明顯上升（P＜0.05），CD8+均明顯降低（P＜0.05），且Gln 組IgG、IgA、CD4+、CD4+/CD8+高于常規(guī)組，CD8+低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2、圖2。

圖2 2組治療前后免疫功能指標比較Figure 2 Comparison of immune function indexes before and after treatment in the two groups

表2 2組治療前后免疫功能指標比較 （±s）Table 2 Comparison of immune function indexes before and after treatment in the two groups （±s）

表2 2組治療前后免疫功能指標比較 （±s）Table 2 Comparison of immune function indexes before and after treatment in the two groups （±s）

注：同組治療前對比，*P＜0.05；與對常規(guī)組對比，#P＜0.05

組別Gln組常規(guī)組時間治療前治療14 d治療前治療14 d IgA（g/L）1.76±0.43 2.94±0.71*#1.68±0.45 2.47±0.62*IgG（g/L）8.96±2.03 12.06±2.54*#9.12±1.97 10.65±2.18*IgM（g/L）1.42±0.39 1.53±0.41 1.38±0.36 1.45±0.43 CD4+/%26.37±3.96 34.12±5.04*#26.53±3.85 30.74±4.61*CD8+/%35.64±4.52 26.39±3.71*#35.27±4.35 29.83±4.06*CD4+/CD8+0.73±0.12 1.29±0.18*#0.75±0.14 1.03±0.17*

2.3 2 組治療前后炎癥因子水平對比治療14 d 時，2 組sTREM-1、IL-6、TNF-α均明顯下降（P＜0.05），且Gln 組sTREM-1、IL-6、TNF-α均低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3、圖3。

圖3 2組治療前后炎癥因子水平比較Figure 3 Comparison of the levels of inflammatory factors before and after treatment

表3 2組治療前后炎癥因子水平比較 （±s）Table 3 Comparison of the levels of inflammatory factors before and after treatment in the two groups（±s）

表3 2組治療前后炎癥因子水平比較 （±s）Table 3 Comparison of the levels of inflammatory factors before and after treatment in the two groups（±s）

注：與同組治療前對比，*P＜0.05

組別n Gln組常規(guī)組t值P值47 47 TNF-α（pg/mL）治療前13.84±2.95 14.03±3.16 0.301＞0.05治療14 d 8.27±1.79*9.45±2.04*2.981＜0.05治療前136.28±25.43 134.76±24.82 0.293＞0.05 IL-6（pg/mL）治療14 d 92.17±18.29*104.36±21.54*2.957＜0.05治療前0.64±0.09 0.67±0.08 1.708＞0.05 sTREM-1（ng/mL）治療14 d 0.35±0.06*0.42±0.07*5.205＜0.05

2.4 2 組治療前后腸道屏障功能指標對比治療14 d時，2組DAO、PCT、D-乳酸均明顯下降（P＜0.05），且Gln組DAO、PCT、D-乳酸均低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4、圖4。

圖4 2組治療前后腸道屏障功能指標比較Figure 4 Comparison of intestinal barrier function indexes before and after treatment in the two groups

表4 2組治療前后腸道屏障功能指標比較 （±s）Table 4 Comparison of intestinal barrier function indexes before and after treatment in the two groups （±s）

表4 2組治療前后腸道屏障功能指標比較 （±s）Table 4 Comparison of intestinal barrier function indexes before and after treatment in the two groups （±s）

注：與同組治療前對比，*P＜0.05

組別n Gln組常規(guī)組t值P值DAO（μg/mL）治療14 d 4.23±0.79*4.75±0.84*3.092 0.003 47 47 D-乳酸（mmol/L）治療前2.91±0.64 2.83±0.62 0.616 0.539治療14 d 1.78±0.53*2.15±0.47*3.581 0.001治療前9.48±1.76 9.27±1.82 0.569 0.571 PCT（μg/L）治療14 d 5.79±1.26*6.35±1.34*2.087 0.039治療前6.07±0.92 6.18±0.96 0.567 0.572

2.5 2組并發(fā)癥發(fā)生率比較Gln組胃腸道不適及肺部感染發(fā)生率均低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表5、圖5。

圖5 2組并發(fā)癥發(fā)生率比較Figure 5 Comparison of the incidence of complications in the two groups

表5 2組并發(fā)癥發(fā)生率比較 ［n（%）］Table 5 Comparison of the incidence of complications in the two groups ［n（%）］

3 討論

顱腦損傷臨床常見且致殘率和致死率均較高，文獻報道其在腦外傷中占比為13.0%～21.0%，發(fā)達國家發(fā)病率（150～200）/10 萬人，中國發(fā)病率約為100/10萬人，且近年來隨著社會城鎮(zhèn)化和現(xiàn)代化發(fā)展，交通、建筑意外事故發(fā)生率上升，顱腦損傷的流行病學特征逐年升高［13-15］。因應激反應和神經(jīng)內(nèi)分泌自主調(diào)節(jié)功能紊亂，SHI 患者機體代謝水平常明顯升高，其靜息能量消耗較健康人群明顯增加，且以蛋白質大量消耗為主，對患者身體康復極為不利［16-18］。早期腸內(nèi)營養(yǎng)是保護SHI 患者胃腸道結構和功能的重要措施，根據(jù)患者病情和機體需求調(diào)整營養(yǎng)液配方，為患者提供科學合理的營養(yǎng)支持對改善患者預后具有重要意義。

近年來早期腸內(nèi)營養(yǎng)在SHI 治療中逐漸獲得重視和提倡，該方案可較好地解決患者意識障礙或不能主動進食的問題，同時還有利于增強胃腸蠕動，改善腸黏膜血液循環(huán)，保護腸黏膜屏障結構和功能完整，但胃腸功能障礙等并發(fā)癥可導致胃腸道消化吸收和免疫功能嚴重受損，因此在進行腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療同時應注重保護胃腸道黏膜結構和功能［19-20］。谷氨酰胺是人體非必需氨基酸，但在維持機體代謝、蛋白質合成及免疫調(diào)節(jié)等各項基本生理活動中均占有重要地位，同時也是維持胃腸道屏障結構和功能的必需物質，SHI患者高代謝水平可導致谷氨酰胺大量消耗，自身合成難以滿足機體需求，因此需要通過外源性補充以維持患者代謝和生理功能正常［21-23］。SANTOS等［24］研究認為谷氨酰胺可改善機體負氮平衡，維持胃黏膜屏障功能，減少胃腸道不適和肺部感染等并發(fā)癥發(fā)生。本研究顯示，Gln 組患者治療14 d 時營養(yǎng)水平明顯高于常規(guī)腸內(nèi)營養(yǎng)支持的患者，且GCS 評分明顯降低，表明在營養(yǎng)液中添加谷氨酰胺更有利于營養(yǎng)吸收并促進患者康復，其原因與谷氨酰胺改善胃腸道功能和機體代謝狀態(tài)緊密相關。

胃腸動力障礙是SHI常見并發(fā)癥，因腸道黏膜萎縮和屏障功能減退導致消化吸收功能障礙和機體營養(yǎng)不良，同時引起腸道菌群移位，甚至內(nèi)毒素釋放入血，造成免疫功能紊亂，加重全身炎癥反應和臟器功能損害［25-27］。YAN等［28］以硫酸鈉鹽誘導的結腸炎小鼠為樣本進行研究，服用谷氨酰胺可明顯減少氧化應激誘導的腸黏膜損傷，且其機制與谷氨酰胺抑制PI3K/Akt 信號通路活性存在密切聯(lián)系。本研究顯示，Gln組治療14 d時CD4+、IgG、IgA及CD4+/CD8+水平明顯高于常規(guī)組，CD8+水平明顯低于常規(guī)組，表明對SHI患者進行腸內(nèi)營養(yǎng)時添加谷氨酰胺可減輕免疫抑制，明顯增強機體免疫功能，對減輕機體炎癥反應和防止感染發(fā)生具有積極作用。同時檢測2 組血清炎癥因子水平顯示，治療14 d 時Gln 組sTREM-1、IL-6 和TNF-α均明顯低于常規(guī)組，提示谷氨酰胺還有利于調(diào)節(jié)炎癥因子合成和釋放，可減輕機體炎癥反應和臟器損傷，有效防止腸道黏膜萎縮，恢復腸道細胞活性，改善腸道免疫功能和菌落紊亂一致，從而改善患者預后［29-31］。

谷氨酰胺是人體內(nèi)儲備最為豐富的條件性必需氨基酸，可為維持腸黏膜細胞和淋巴細胞正常生理活動和功能提供能量。SHI 患者由于創(chuàng)傷和應激等病理反應常導致體內(nèi)谷氨酰胺大量消耗，腸黏膜因缺乏能量物質而逐漸萎縮，不僅容易引起營養(yǎng)物質吸收障礙，其屏障和免疫功能也遭受破壞，因此合理補充外源性谷氨酰胺極為必要，有利于維持腸黏膜屏障功能和免疫功能完整，防止腸道菌群移位導致感染和炎癥反應加重［32-34］。本研究采用血清DAO、PCT、D-乳酸水平對SHI 患者治療前后腸黏膜屏障功能進行評估，其中乳酸是腸道細菌發(fā)酵的代謝產(chǎn)物，正常情況下極少被吸收，SHI可導致腸道灌注水平降低，造成腸黏膜損傷和通透性增加，使D-乳酸大量進入血液循環(huán)，因此監(jiān)測血中D-乳酸含量可用來評估腸黏膜損傷程度。PCT 不僅是全身炎癥反應常用指標，還與腸道滲透性增加和內(nèi)毒素入血關系緊密。DAO是分布于小腸黏膜上層絨毛中的細胞內(nèi)酶，當腸黏膜屏障功能損傷時可釋放入血，因而也是評價腸道機械屏障完整性和損傷程度的有效指標［35-37］。本研究顯示，Gln組治療14 d 時血清DAO、PCT 和D-乳酸水平明顯低于常規(guī)組，其原因為谷氨酰胺為腸黏膜細胞代謝必需營養(yǎng)物質，在營養(yǎng)支持基礎上補充谷氨酰胺有利于維持腸道黏膜上皮結構完整，有利于維持腸黏膜正常結構和功能正常，降低腸黏膜通透性并增強機體免疫功能，從而減少腸道菌群移位，不僅對提升營養(yǎng)支持水平具有重要意義，還有利于減少感染等并發(fā)癥，因此可有效改善患者預后［38］。另外，本研究顯示Gln組胃腸道不適及肺部感染發(fā)生率均低于常規(guī)組，其原因與谷氨酰胺有利于保護腸黏膜功能和增強免疫力關系密切，表明谷氨酰胺輔助腸內(nèi)營養(yǎng)治療SHI有利于減少并發(fā)癥，從而提升營養(yǎng)支持水平并促進患者康復。

在SHI 患者腸內(nèi)營養(yǎng)中添加谷氨酰胺可有效保護腸黏膜屏障結構和功能，改善機體免疫功能，抑制炎癥介質釋放，減少感染率，對維持機體營養(yǎng)和促進患者康復具有重要臨床價值。