何 悅 徐宇浩 楊 溢 于 明

江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 鎮(zhèn)江 212001

神經(jīng)功能惡化（neurologic deterioration，ND）可見(jiàn)于13%～41%急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者［1-2］。ND嚴(yán)重?fù)p害AIS患者的日常生活能力，且與其卒中后心腦血管事件復(fù)發(fā)及死亡密切相關(guān)［1］，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。因此，盡可能識(shí)別導(dǎo)致ND 的病因，對(duì)合并這些危險(xiǎn)因素的AIS 患者給予相應(yīng)處理，以減少其出現(xiàn)ND 的概率，成為當(dāng)前的一個(gè)研究熱點(diǎn)。目前證實(shí)，AIS患者的年齡、性別、血糖水平、血壓［1］、卒中嚴(yán)重程度、癥狀性出血轉(zhuǎn)化、梗死灶體積［3］、惡性腦水腫［4］、炎癥［5］、血脂代謝［6］等均為ND 的危險(xiǎn)因素。同時(shí)，梗死后腦血管血流動(dòng)力學(xué)和灌注異常也是導(dǎo)致ND 的關(guān)鍵原因。由于存在顯著動(dòng)脈粥樣硬化狹窄（atherosclerotic stenosis，AS），而這些病灶可能?chē)?yán)重影響AIS 患者的腦灌注，因此大動(dòng)脈粥樣硬化型（large-artery atherosclerosis，LAA）卒中也被證實(shí)是ND的一個(gè)獨(dú)立相關(guān)因素［1，7］。LEE等［8］首次分析了ND患者AS 病灶的分布，發(fā)現(xiàn)基底動(dòng)脈或大腦后動(dòng)脈AS與ND獨(dú)立相關(guān)，但該研究?jī)H關(guān)注了顱內(nèi)AS 病灶，而嚴(yán)重狹窄或堵塞的頭頸部血管可促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立［9］，故顱外AS 也會(huì)對(duì)AIS患者的腦灌注產(chǎn)生影響［10］。因此，顱外AS可能是ND的一個(gè)潛在危險(xiǎn)因素。目前，國(guó)內(nèi)外尚缺乏關(guān)于顱內(nèi)外總AS特征與ND關(guān)系的研究。另外，目前對(duì)于ND時(shí)間窗的定義仍不明確。既往研究認(rèn)為，起病后3 d、5 d 或1 周內(nèi)出現(xiàn)的神經(jīng)功能缺損癥狀加重均可定義為ND［11-12］。2020年進(jìn)行的一項(xiàng)大型臨床研究納入29 446 例急性腦缺血患者發(fā)現(xiàn)，這些患者在起病7 d后幾乎不再出現(xiàn)ND［1］。因此，近年來(lái)的研究更傾向于將ND定義為卒中后7 d內(nèi)出現(xiàn)的癥狀加重［13-14］，以盡可能將卒中后出現(xiàn)ND的所有患者納入分析，從而更加詳盡地發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致ND風(fēng)險(xiǎn)增加的因素。

本研究選取241例急性缺血性腦梗死患者為研究對(duì)象，旨在分析頭頸部AS特征與7 d ND的相關(guān)性，以期在臨床工作中能通過(guò)常規(guī)開(kāi)展的頭頸部血管檢查早期識(shí)別可能出現(xiàn)ND的患者。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選取2019-07—2019-12 連續(xù)收住在江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院卒中單元的AIS患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～80 周歲；（2）根據(jù)神經(jīng)影像學(xué)檢查符合AIS診斷［15］；（3）發(fā)病24 h 內(nèi)；（4）根據(jù)TOAST 分型分為L(zhǎng)AA或小動(dòng)脈閉塞型。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心源性栓塞；（2）動(dòng)脈夾層、血管炎、煙霧病等其他病因?qū)е碌淖渲?；?）惡性腫瘤或血液疾病導(dǎo)致的高凝狀態(tài)；（4）其他臟器功能不全。本研究經(jīng)江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并且所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 收集一般資料：患者入院后獲得人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息和危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、飲酒、肥胖、既往腦血管疾?。Ｈ艋颊呶鼰煛? 支/d 至少6 個(gè)月視為吸煙［16］；男性飲酒＞2 標(biāo)準(zhǔn)杯/d 或女性＞1 標(biāo)準(zhǔn)杯/d視為飲酒［17］。入院時(shí)體重指數(shù)≥30 kg/m2視為肥胖［18］。

1.2.2 評(píng)估頭頸部AS：顱內(nèi)血管經(jīng)頭顱MRA，根據(jù)華法林-阿司匹林癥狀性顱內(nèi)疾病研究試驗(yàn)方法（Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease Study Trial method，WASID）評(píng)估［19］；顱外血管經(jīng)彩色多普勒超聲，根據(jù)北美癥狀性頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)試驗(yàn)方 法（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial method，NASCET）評(píng)估。納入評(píng)估的顱內(nèi)血管包括：雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)（intracranial segment of the internal carotid artery，I-ICA）段、大 腦 前 動(dòng) 脈（anterior cerebral artery，ACA）A1/A2 段、大腦中動(dòng)脈（middle cerebral artery，MCA）M1/M2 段、大腦后動(dòng)脈（posterior cerebral artery，PCA）P1/P2段、椎動(dòng)脈顱內(nèi)段（intracranial vertebral artery，I-VA）和基底動(dòng)脈（basilar artery，BA）；顱外血管包括：雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段（extracranial internal carotid artery，E-ICA）、椎動(dòng)脈顱外段（extracranial vertebral artery，E-VA）和頸總動(dòng)脈（common carotid artery，CC）。AS≥50%定義為狹窄或閉塞［20］。

1.2.3 通過(guò)NIHSS 評(píng)估卒中嚴(yán)重程度：患者入院后第1 d、3 d、7 天分別進(jìn)行NIHSS 評(píng)分。根據(jù)住院后7 d 癥狀與入院初的變化將患者分為穩(wěn)定組（NIHSS 評(píng)分較基線下降＜2 分）、緩解組（NIHSS 評(píng)分較基線下降≥2 分）和ND組（NIHSS評(píng)分較基線增加≥1分）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。通過(guò)χ2檢驗(yàn)或費(fèi)舍爾精確檢驗(yàn)（Fisher’s exact test）比較分類(lèi)變量。連續(xù)變量以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)分布連續(xù)變量則以中位數(shù)（四分位間距）表示。單因素ANOVA 檢驗(yàn)比較多組間連續(xù)變量。單因素分析中P＜0.05 的臨床特征納入多因素Logistic 分析模型，分析與7 d 預(yù)后相關(guān)的AS特征。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 受試者一般情況共241 例AIS 患者連續(xù)納入橫斷面研究。年齡（59.1±12.0）歲，其中71.4%為男性。183 例（75.9%）為L(zhǎng)AA 型卒中，入院NIHSS 評(píng)分為（3.8±3.9）分。40 例（16.6%）接受靜脈溶栓治療。7 d 內(nèi)153 例癥狀穩(wěn)定，67例癥狀緩解，21例出現(xiàn)ND。3組比較，ND 組年齡、飲酒率和肥胖率最高（P＜0.01），起病時(shí)間最短（P＜0.001）；緩解組入院NIHSS評(píng)分最高（P＜0.001）。見(jiàn)表1。

表1 各組患者的危險(xiǎn)因素比較Table 1 Comparisons of risk factors in different groups

2.2 受試者AS 特征AS 數(shù)目：3 組中ND 組顱內(nèi)AS 數(shù)、頭頸雙側(cè)均有AS 的比率、前后循環(huán)均有AS 的比率、頭頸部總AS 數(shù)均最高（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 各組患者的AS分布Table 2 Distribution of AS in different groups

受累動(dòng)脈：所有受試者AS出現(xiàn)在MCA的頻率最高，其次是PCA、I-ICA、I-VA、E-ICA、E-VA。ND 組AS 出現(xiàn) 在PCA、I-VA、雙側(cè)I-VA、BA頻率最高（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 各組患者AS位置 ［n（%）］Table 3 Sites of AS in different groups ［n（%）］

2.3 AS特征（AS數(shù)目與AS分布）與ND之間的關(guān)聯(lián)將AS 特征以及單因素分析中P＜0.05 的因素（年齡、飲酒、肥胖、入院NIHSS 評(píng)分、發(fā)病時(shí)間）納入多因素Logistic 回歸模型。以穩(wěn)定組作為參照，頭頸AS 總數(shù)、AS 位于PCA 和I-VA 均可負(fù)性獨(dú)立預(yù)測(cè)7 d ND（P＜0.05），而AS 位于BA 正性獨(dú)立預(yù)測(cè)7 d ND（P＜0.01）（圖1）；AS 位于雙側(cè)I-VA 負(fù)性獨(dú)立預(yù)測(cè)7 d 癥狀緩解（P＜0.01），而AS 位于I-VA 正性獨(dú)立預(yù)測(cè)7 d 癥狀緩解（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

圖1 頭顱MRA示基底動(dòng)脈中度狹窄（A）、重度狹窄（B）、閉塞（C）Figure 1 Cranial MRA indicates the moderate stenosis（A）,severe stenosis（B）and occlusion（C）of basilar artery

2.4 與7 d 預(yù)后相關(guān)的其他危險(xiǎn)因素以穩(wěn)定組作為參照，飲酒、入院NIHSS 評(píng)分與7 d癥狀緩解相關(guān)（P＜0.05），年齡、肥胖與7 d ND有關(guān)（P＜0.01）。見(jiàn)表4。

表4 多因素Logistic回歸分析與7 d預(yù)后相關(guān)的臨床特征Table 4 Relationships of clinical characteristics with 7-day ND in multivariate Logistic regression

3 討論

既往研究證實(shí)，ND 與后循環(huán)血管動(dòng)脈粥樣硬化病變密切相關(guān)［8，12］。本研究中，較其他2 組患者相比，ND 患者所有顱內(nèi)后循環(huán)大動(dòng)脈均有更多的AS 病灶，而且AS 位于BA 和雙側(cè)I-VA 是預(yù)測(cè)ND 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與上述兩項(xiàng)研究結(jié)果相符。GOKCAL 等［12］研究發(fā)現(xiàn)，腦橋梗死主要由BA 穿支病變導(dǎo)致，認(rèn)為BA病變導(dǎo)致的ND可能由鄰近的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊遷移、堵塞穿支開(kāi)口引起，而與大動(dòng)脈狹窄所致的血流動(dòng)力學(xué)異常、低灌注關(guān)系不大。但另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)較其他部位梗死，后循環(huán)梗死患者有更多的腦萎縮，推測(cè)其可能與椎基底動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的長(zhǎng)期低灌注有關(guān)，使得后循環(huán)梗死患者出現(xiàn)更多的ND［21］。另外，由于椎基底動(dòng)脈是腦干區(qū)域的主要供應(yīng)血管，而腦干結(jié)構(gòu)較緊密，AS導(dǎo)致的低灌注可能影響相對(duì)更多的缺血區(qū)域，因此較嚴(yán)重的顱內(nèi)PCAS 更易導(dǎo)致ND。本研究還發(fā)現(xiàn)，單側(cè)I-VA AS 與7 d 癥狀緩解獨(dú)立相關(guān)，這可能是由于腦干區(qū)域的血流相對(duì)豐富，當(dāng)PCAS數(shù)量較少、病變程度相對(duì)較輕時(shí)，較為充裕的灌注可通過(guò)側(cè)支循環(huán)代償其他腦區(qū)，故僅存在后循環(huán)單側(cè)AS的AIS患者7 d內(nèi)癥狀可能緩解。

本研究發(fā)現(xiàn)，ND患者頭頸部AS總數(shù)目較穩(wěn)定組和緩解組顯著增多。病理研究證實(shí)，盡管顱內(nèi)動(dòng)脈和顱外動(dòng)脈在中膜厚度、彈力纖維含量方面存在差異，但顱內(nèi)外動(dòng)脈均與AS密切相關(guān)［22-23］；同時(shí)，由于顱內(nèi)外側(cè)支循環(huán)的存在，顱外AS 對(duì)腦灌注產(chǎn)生一定的影響，故顱內(nèi)與顱外AS相結(jié)合，即從頭頸部總AS狀況的角度來(lái)闡明AS 與ND 的相關(guān)性更適宜。本研究中ND 組頭頸部AS 數(shù)最多，與既往研究［24］結(jié)果相符，這可能是由于較多的顱內(nèi)和顱外AS 產(chǎn)生協(xié)同作用而導(dǎo)致更嚴(yán)重的顱內(nèi)低灌注，引起AIS患者癥狀?lèi)夯?。然而本研究發(fā)現(xiàn)，顱外AS病灶與ND并非獨(dú)立相關(guān)，可能原因：首先，與顱外AS相比，顱內(nèi)AS與卒中危險(xiǎn)因素，如年齡、血脂異常更相關(guān)［25］，而這些因素更能導(dǎo)致ND；其次，顱內(nèi)AS 可能會(huì)干擾側(cè)支循環(huán)開(kāi)放（如前、后交通動(dòng)脈），代償血流只能通過(guò)軟腦膜或腦膜-軟腦膜側(cè)支供應(yīng)梗死區(qū)域，而對(duì)于顱外AS患者，可通過(guò)Willis環(huán)代償梗死灶，所以其梗死灶的代償血流更多，不易出現(xiàn)ND［8］。

雖然本研究中顱外AS 并不與ND 直接相關(guān)，但顱外存在動(dòng)脈壓力感受器載體血管——頸動(dòng)脈竇，該部位的動(dòng)脈粥樣硬化與AIS患者血壓節(jié)律密切相關(guān)［26-27］，而血壓節(jié)律異常也是ND的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素［28］。KONG等［26］證實(shí)，血壓節(jié)律異常與頸動(dòng)脈AS 狹窄程度并無(wú)關(guān)聯(lián)，而是與動(dòng)脈粥樣硬化累及血管壁的周長(zhǎng)百分比有關(guān)。本研究評(píng)估顱外AS病灶時(shí)僅關(guān)注了其狹窄程度，因此未發(fā)現(xiàn)顱外AS 與ND 的相關(guān)性。后續(xù)研究將專(zhuān)門(mén)針對(duì)頸動(dòng)脈竇動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)行評(píng)估，以分析其與ND的關(guān)系。

本研究還發(fā)現(xiàn)，與其他2組相比，ND組患者入院NIHSS 評(píng)分并未顯著增高，與既往研究結(jié)果不符。這可能是因既往研究大多關(guān)注起病24～72 h內(nèi)出現(xiàn)的早期ND，患者可能在ND出現(xiàn)之后才進(jìn)行基線NIHSS評(píng)分，所以ND患者的基線NIHSS 較高。而本研究將ND 出現(xiàn)的時(shí)間放寬至7 d，ND 組還包括起病數(shù)天后出現(xiàn)ND 的患者，所以ND 組平均基線NIHSS評(píng)分較低。

在臨床治療方面，研究證實(shí)抗血小板治療并不能減少AIS患者發(fā)生ND的概率［29］。因此，對(duì)于伴頭頸部AS 且有ND 傾向的高危卒中患者，血管內(nèi)治療（endovascular treatment，EVT）成為潛在的首選手段。目前，EVT 對(duì)前循環(huán)動(dòng)脈粥樣硬化狹窄（anterior circulation atherosclerotic stenosis，ACAS）患者的療效已被證實(shí)［30-32］，而無(wú)任何隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)椎基底動(dòng)脈EVT 治療有效。臨床中由于PCAS 所致卒中遲發(fā)進(jìn)展、癥狀多樣化，故EVT治療仍面對(duì)諸多困難［9］。本研究證實(shí)PCAS尤其是位于BA 和雙側(cè)I-VA 的AS 病灶與7 d 內(nèi)ND 獨(dú)立相關(guān)，期望能為這類(lèi)患者治療方案的選擇提供理論基礎(chǔ)。

不同于以往研究主要關(guān)注顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化，本研究從總體角度分析顱內(nèi)及顱外AS與ND的關(guān)系；本研究還排除了心源性栓塞及其他原因?qū)е碌腁IS患者，從而排除心源性及其他源性栓子導(dǎo)致的ND，相對(duì)準(zhǔn)確地分析動(dòng)脈粥樣硬化與AD 的相關(guān)性。本研究也有一些不足：所有受試者均來(lái)自單一卒中單元且樣本量不夠大；部分ND患者癥狀加重后無(wú)法配合完成頭顱MR 檢查，所以未納入研究；本研究并未對(duì)ND的機(jī)制進(jìn)一步分析。